Дієтичні таблетки Lorcaserin проходять тест на безпеку, але можуть
Вівторок, 28 серпня 2018 р
Бостон - пригнічувач апетиту лоркасерин, який був схвалений для додаткового лікування ожиріння в США (але не в Європі через загрозу безпеці) з 2012 року, опинився в постмаркетинговому дослідженні, яке просило FDA США про збільшення гіпоглікемії. Доведено, що він у значній мірі безпечний для діабетиків. Проте сподіване зменшення серцево-судинних захворювань не було досягнуто, як показують результати, представлені на щорічній зустрічі Європейського кардіологічного товариства в Мюнхені та опубліковані в New England Journal of Medicine (2018; doi: 10.1056/NEJMoa1808721).
Коли Лоркасерин був затверджений FDA у травні 2012 року, існували проблеми з безпекою. Перш за все, вони стосувалися ризику того, що агоніст серотоніну лоркасерин, як і агоністи серотоніну фенфлурамін та дексфенфлурамін, може спричинити легеневу гіпертензію та вади серцевих клапанів. Тому фенфлурамін та дексфенфлурамін були вилучені з ринку в 1997 році.
Однак Лоркасерин діє на підтипи рецепторів серотоніну (а саме 5-НТ2С), які, як передбачається, мають місце лише в головному мозку, де вони інгібують центр апетиту в гіпоталамусі. Навпаки, фенфлурамін та дексфенфлурамін стимулювали рецептори 5-HT2B, які також знаходяться поза мозку. Сьогодні це відповідає за спрацьовування легеневої гіпертензії та вад серцевих клапанів. Додаткові занепокоєння пов’язані з пухлинами, що виникли в ході досліджень на тваринах, та загальним низьким впливом на масу тіла.
Після того, як FDA відхилила заявку на схвалення в 2010 році, влада США через 2 роки переконалась у результатах 3 досліджень про затвердження (BLOSSOM з 4 008 пацієнтами, BLOOM з 3182 пацієнтами та BLOOM-DM з 604 пацієнтами). Комітет з лікарських засобів для людського використання (CHMP) Європейського агентства з лікарських засобів продовжував висловлювати занепокоєння, після чого виробник відкликав заявку на затвердження у 2013 році. Тому Lorcaserin недоступний у Європі.
FDA надала схвалення за умови, що виробник проводить плацебо-контрольоване спостереження за застосуванням, результати якого зараз доступні.
Друк Deutsches Дrzteblatt
aerzteblatt.de
У період з січня 2014 року по листопад 2015 року 12 000 дорослих з ожирінням взяли участь у дослідженні «CAMELLIA-TIMI 61» у 473 центрах з 8 країн. Їх індекс маси тіла (ІМТ) становив у середньому 35. Три чверті вже страждали на серцево-судинні захворювання (переважно коронарні захворювання), в іншій чверті було кілька факторів ризику. Майже 90% хворіли на цукровий діабет або цукровий діабет.
Основною кінцевою точкою безпеки було виникнення тяжких серцево-судинних захворювань (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда або інсульт), і дослідження слід продовжувати до 460 подій.
Ця кінцева точка спостерігалася під час медіанного спостереження 3,3 року у групі лоркасерину у 2,0% пацієнтів на рік порівняно з частотою 2,1% на рік у групі плацебо. Ерін Богула з робочої групи TIMI в Бригамі та жіночій лікарні в Бостоні та колеги визначають коефіцієнт небезпеки 0,99 з 95% довірчим інтервалом від 0,85 до 1,14. Таким чином, було виконано критерій неінферентності, який вимагав верхнього кінця 95% довірчого інтервалу нижче 1,4.
Тому використання Лоркасерину виявилося безпечним для серця та кровообігу. Виробник (і, звичайно, також пацієнти та лікарі) повинен був очікувати більшого. Медична цінність терапії полягає не лише в уникненні ризиків, а в демонстрації користі, тобто уникнення серцево-судинних подій у разі таблеток для схуднення (особливо у пацієнтів з попередніми захворюваннями). Це було показано протягом останніх кількох років у так званих дослідженнях кінцевих точок для кількох протидіабетичних препаратів, включаючи агоніст рецептора GLP-1 ліраглутид, який зараз затверджений як допоміжне лікування ожиріння. Навіть для баріатричних операцій, які значно знижують ІМТ протягом декількох місяців, зараз є ознаки зменшення кількості смертей, серцевих нападів, інсультів або серцевої недостатності, навіть якщо лише з обсерваційних досліджень.
З цієї точки зору, результати CAMELLIA-TIMI 61 не обов'язково слід вважати успіхом. Крім того, тенденція була помітна у кількох вторинних кінцевих точках безпеки, що, хоча і не є суттєвим, підтверджує занепокоєння.
Це включає дещо більше падіння тиску в легеневій артерії (-1,0 мм рт. Ст. У групі лоркасерину проти -0,7 мм рт. Ст. У групі плацебо), дещо частіше повторне діагностування легеневої гіпертензії у 13 з 813 пацієнтів (1,6%) у групі лоркасерину проти 8 із 825 пацієнтів (1,0%) у групі плацебо.
Також під час ехокардіографічного дослідження було виявлено незначне збільшення захворювань клапанів. Частота у перший рік у групі лоркасерину становила 1,8% (30 з 1624 пацієнтів) порівняно з 1,3% (22 з 1646 пацієнтів) у групі плацебо. Тут також різниця не була статистично значущою, але це не виключає можливості того, що більша тривалість дослідження все одно призведе до сигналу безпеки.
Також спостерігається незначне посилення суїцидальних намірів у пацієнтів з депресією. Про них повідомляли 15 пацієнтів (1,2%) у групі лоркасерину проти 6 пацієнтів (0,5%) у групі плацебо. Психіатричні ускладнення також можуть викликати занепокоєння щодо лоркасерину.
Новим є підвищений рівень гіпоглікемії, який спостерігався у 232 пацієнтів (3,9%) у групі лоркасерину порівняно з 202 пацієнтами (3,4%) у групі плацебо. Вони частіше були серйозними у групі лоркасерину: 11 пацієнтів порівняно з 2 пацієнтами групи плацебо мали бути госпіталізовані.
Для пацієнта побічні ефекти є першочерговими. Запаморочення, втома, головні болі та нудота не приймаються усіма пацієнтами як ціна для схуднення: 433 з 5995 пацієнтів (7,2%) припинили терапію передчасно, порівняно з 220 із 5992 (3,7%) у групі плацебо.