Дифузна велика В-клітинна неходжкінська лімфома

лімфома є частиною групи тканинних раків, які утворюють захисну систему організму, а саме імунну систему або інакше відому як ретикулоендотеліальна система. Більшість лімфом починаються на рівні лімфатичні вузли але може також виникати в екстранодальних місцях, таких як піднебінні мигдалини, печінка, шлунок, шкіра, нирки або легені.

дифузна

Лімфома - це тип раку, який частіше зустрічається з віком, і розподіл за статтю розподіляється наступним чином: чоловіки: жінки - 2: 1. (4)

Велика В-клітинна неходжкінська лімфома є найпоширенішим підтипом Агресивна неходжкінська лімфома (1), з еволюцією порядку місяців і зі смертельною симптоматикою, не вводячи лікування. (3)

Дифузна велика В-клітинна неходжкінська лімфома становить між 30-58% неходжкинських лімфом, із захворюваністю 3,8/100 000/рік у Європі. Появі цієї хвороби сприяє вік. Стійкий спадковий анамнез цього стану, аутоімунні захворювання, ВІЛ або гепатит С, а також високий індекс маси тіла у молодих людей та певний професійний вплив були віднесені до факторів високого ризику для виникнення неходжкинської лімфоми.

В останні роки рівень виживання пацієнтів з діагнозом неходжкинська лімфома значно зріс у всій Європі. (2)

Стандартним методом лікування дифузної великої В-клітинної неходжкинської лімфоми є наступне імунохіміотерапія: Ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон або схема R-CHOP, як також відомо, призводить до виліковування в 60% випадків. Пацієнти, які не піддаються цьому лікуванню або мають рецидиви, мають поганий прогноз: 3-річна виживаність становить 20%. Потрібна дифузна неходжкінська лімфома з великими В-клітинами індивідуальне лікування, для поліпшення виживання та прогнозу цих пацієнтів. (1)

причини

З невстановленої на сьогодні причини причину винуватців, відповідальних за появу великої В-клітинної лімфоми неходжкінських ліній, буде звинувачено В-клітина з зародковим центром і активована В-клітина, ідентифіковані після досягнення генетичного профілю. Однак 15% випадків залишаються некласифікованими, вважається, що вони походять з інших клітин з різних стадій диференціації лімфоїдних клітин. (3)

В ході досліджень на тваринах було показано, що деякі віруси викликають лімфому, але не було показано, що вони відіграють значну роль у людей.

Відомо, що люди, інфіковані ВІЛ або страждають синдромом імунодефіциту людини (СНІД), пацієнти з трансплантацією або ті, хто проходить імунодепресивну терапію, схильні до розвитку довічної лімфоми. (4)

Ця молекулярна ідентифікація відіграє роль у прогнозуванні прогнозу, так що люди з активованими В-клітинами мають нижчий прогноз, з несприятливою реакцією на режим R-CHOP (3-річна виживаність: 45% проти 75%, для тих, хто не має активованих В-клітин).

Однак ці молекулярні підтипи є ключем до лікування при такому типі Неходжкінська лімфома, через різні онкогенні сигнальні шляхи і може призвести до коригування сприятливої ​​терапевтичної відповіді. (3)

В-клітина з зародковим центром походить від лімфоїдних клітин, які беруть початок у зародковому центрі та експресують гени, які зазвичай ідентифікуються в зародковому центрі В-клітин, таких як: CD10, LMO2 та репресорний ген транскрипції BCL6. Між 30-40% цих клітин мають t-транслокацію (14; 18), 30% мають ампліфікацію c-rel, 20% мають мутації в гістонах метилтрансфераз EZH2 і 10% мають делецію PTEN; всі ці зміни не існують в активованій В-клітині.

В-клітина активована походить з плазматичних клітин у стадії плазми біля виходу із зародкового центру і часто експресує гени в плазмі зрілих клітин. Характеристика цієї клітини представлена ​​активацією сигнального шляху NF-kB, який відіграє роль у проліферації, інгібуванні апоптозу та підтримує виживання клітин. Ці ролі обумовлені активацією комплексу CBM за участю: CARD11, BCL10 та MALT1, які в нормальних лімфоцитах тимчасово активні після антигенної стимуляції. В активованих B-клітинах цей комплекс CBM може бути активований внаслідок різних аберацій: 10% мутацій CARD11 та в інших випадках активації хронічного рецептора B-клітин.

Для вираження прогнозу важливо виявити клітину походження, тому це обов’язково визначення молекулярного підтипу. На жаль, ідентифікація профілю експресії генів зазвичай не доступна через відсутність комерціалізації стандартного набору тестів. Найбільш вживаним є Алгоритм Ганса, який включає наступні гени: CD10, BCL6 та MUM1. Він також доступний Алгоритм Таллі, у складі: FOXP1, GCET1, CD10, MUM1 та LMO2 виявилися найбільш енергійними, але ці алгоритми залишаються недосконалою альтернативою профілю експресії генів.

Онкогени MYC, Хоча вони характерні для лімфоми Буркітта, їх можна виявити приблизно у 10% пацієнтів з великими В-клітинними неходжкинськими лімфомами.

Подвійна транслокація MYC та BCL2 відбувається у 5% випадків і є так званою резистентною до лікування групою з рівнем виживання близько 8 місяців. Експресія обох онкогенів частіше зустрічається у пацієнтів з вихідною клітиною в активованій клітині В і може сприяти коротшому виживанню цих пацієнтів.

Дотримуючись цих даних, рекомендується пройти аналіз під час діагностики наявність або відсутність онкогенів MYC та BCL2, як для транслокації, так і для їх надмірного вираження. (3)

Ознаки та симптоми

Клінічна картина може бути ініційована такими симптомами:

  • втома,
  • втрата апетиту,
  • схуднення і
  • безболісна і тверда лімфаденопатія. (4)

Крім того, до складу звинувачень може входити: гепатоспленомегалія це найчастіше, а потім екстранодулярні локалізації: печінки, кишечника, м’язової, скелетної, легеневої, центральної нервової системи, пазух або шкіри, а також лихоманка з негативними посівами крові. Лихоманка, схуднення та пітливість становить симптоми B.

Надзвичайні ситуації при неходжкінській лімфомі може бути представлена: обструкцією середостіння, обструктивною нефропатією, гіперкальціємією та метаболічним дисбалансом. Асцит і плеврит характерні для завершальних стадій. Також пацієнт може страждати від спинномозкової недостатності, тромбоцитопенії або аутоімунного гемолізу. (5)

Діагностика дифузної неходжкинської лімфоми з великими В-клітинами

Діагноз цієї патології слід проводити в гематопатологічний центр з молекулярним аналізом та виявленням фенотипового та генетичного аспекту аномалій.

Золотим стандартом у діагностиці є хірургічна біопсія. Це дозволяє проводити аналіз архітектури конкрецій та фенотиповий та молекулярний аналіз. Ідеальна колекція складається з нефіксованого зразка, що дозволяє проводити проточно-цитометричний аналіз та забезпечувати життєздатність ДНК та РНК для правильного аналізу.
Голку або ендоскопічну пункцію слід зарезервувати для пацієнтів, які не можуть пройти ексцизійну біопсію. Тонка пункційна голка не повинна використовуватися для діагностики.

Підтвердження діагнозу повинно проводитися за допомогою імуногістохімії, проточної цитометрії або обох методів. Типова імуногістохімічна картина виявить: CD5, CD10, CD20, CD23, CD79a, BCL2, BCL6, MYC, Ki67, IRF4, CyclinaD1 та EBER-1 можуть бути використані для ідентифікації неходжкинської лімфоми з великими дифузними клітинами типу В, позитивні за Ебштейном-Барром.

У разі невизначеного діагнозу, демонстрація моноклональності В-клітин повинна проводитися методом ПЛР.

Початковий фенотип клітини, який забезпечується профілем експресії генів, є головним прогностичним фактором. Пухлини з фенотипом зародкового центру мають кращий прогноз, ніж із фенотипом В-клітин.

Позитивність генів MYC та BCL2 одночасно, призводить до стриманого прогнозу, але його слід визначати, коли це можливо, особливо у пацієнтів, лікування яких є лікувальним, за допомогою гібридизації флуоресценції in situ. (2)

постановка проводиться наступним чином: об’єктивне обстеження, стан працездатності та аналіз симптомів групи В.

Класифікація Анн-Харбор:

  • I. Вражаючи один лімфатичний вузол або впливаючи на окреме екстралімфатичне розташування
  • II. Уражаючи два або більше лімфатичних вузлів на одній стороні діафрагми або окреме екстралімфатичне розташування на тій же стороні діафрагми
  • III. Пошкодження лімфатичних вузлів по обидва боки діафрагми
  • IV. Дифузне пошкодження принаймні одного екстралімфатичного органу з ураженням лімфовузлів або без нього

Міжнародний індекс прогнозу (IPI):
Фактори ризику:

  • вік> 40 років
  • ЛДГ> нормальний
  • III-IV етап
  • Індекс ефективності 2-4
  • Екстралімфатичні місця> 1

Категорії ризику → Орієнтовний 3-річний рівень виживання (26-29)
Низький 0-1 → 91 (89-94)
Низький Середній 2 → 81 (73-86)
Високий середній 3 → 65 (58-73)
Зріст 4-5 → 59 (49-69)

Міжнародний індекс вікового прогнозу (aaIPI):
Фактори ризику:

  • ЛДГ> нормальний
  • III-IV етап
  • Індекс ефективності 2-4

Категорії ризику → Орієнтовний 3-річний рівень виживання (26-29)
Низький 0-1 → 98 (96-100)
Низький Середній 1 → 92 (87-95)
Високий середній 2 → 75 (66-82)
Зріст 3 → 75 (66-82)

Потрібні гемолейкограма, біохімія, включаючи ЛДГ, сечову кислоту, та скринінгові тести на гепатит В, гепатит С та ВІЛ. Рекомендується електрофорез білків.

Згідно з останніми рекомендаціями, FDG-PET або CT вважаються вибором для постановки. ПЕТ-КТ є більш точним, ніж КТ з контрастом, але на практиці КТ з контрастом частіше використовується.

Пункція спинного мозку FDG є більш чутливою, ніж біопсія спинного мозку.

Для уражень центральної нервової системи обраним методом візуалізації є магнітно-резонансна томографія.

Діагностичну поперекову пункцію слід проводити пацієнтам високого ризику. Проточна цитометрія виділяє клітини в лікворі.

Перед лікуванням слід провести аналіз серцевої функції, не слід виключати ризик безпліддя та методи підтримання фертильності. (2)

Лікування

Вибір схеми лікування слід робити відповідно до: віку, міжнародного прогностичного індексу (ІПІ) та можливості призначення високих доз.

У разі великих пухлинних утворень показано використання попередньої фази на основі перорального преднізолону, щоб уникнути синдрому лізису пухлини. Слід уникати зменшення дози через гематологічну токсичність.

Якщо ми маємо справу з фебрильною нейтропенією як несприятливим ефектом хіміопрепаратів, рекомендується профілактично вводити гемопоетичний фактор росту, якщо лікування має лікувальні цілі, а також пацієнтам старше 60 років. (2)

Схеми лікування I лінії

  • R-CHOP: ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон
  • Щільна доза R-CHOP14
  • EPOCH з коригуванням дози: Етопозид, Вінкристин, Доксорубіцин, Циклофосфамід, Преднізон + Ритуксимаб

Схеми лікування другої лінії

  • DHAP: Дексаметазон, Циспалтин, Цитарабін +/- Ритуксимаб
  • ESHAP: Етопозид, метилпреднізолон, цитарабін, цисплатин +/- ритуксимаб
  • ВВП: гемцитабін, дексаметазон, цисплатин/карбоплатин +/- ритуксимаб
  • GemoX: гемцитабін, оксаліплатин +/- ритуксимаб
  • ДВЗ: Іфосфамід, карбоплатин, етопозид +/- ритуксимаб
  • ME: Месна, Іфосфамід, Мітоксантрон, Етопозид +/- Ритуксимаб (6)

Рекомендації щодо дифузної великої В-клітинної неходжкинської лімфоми

Переоцінка

Золотий стандарт: FDG/PET-CT

Категорії метаболічної відповіді:
I. Повна метаболічна відповідь:
Залишкова активність = 0
Оцінка Довіля = 1-3
CT = з/без залишкових мас
FDG = відсутність травм спинного мозку
II. Залишкові захворювання
Оцінка Довіля = 4-5

Залишкова активність - часткова метаболічна відповідь (зменшення поглинання)

  • Відсутність метаболічної відповіді (без останньої оцінки змін)
  • Прогресуюче захворювання (посилене поглинання)

Щойно виявлена ​​зона водозбору класифікується як Довіль 5 і вказує на стан прогресуючого захворювання. Рекомендується повторна оцінка біопсії або КТ.

Середньострокова оцінка

КТ або ПЕТ-КТ після 3-4 циклів хіміотерапії, і зміна терапії в цей час не рекомендується новими рекомендаціями.
Виконання ПЕТ-КТ через 1-2 цикли відіграє певну роль в оцінці прогнозу, але наразі воно зарезервоване для клінічних випробувань.

Слідувати

Анамнез та об’єктивне обстеження - через 3 місяці протягом 12 місяців, через 6 місяців протягом 2 років, потім через 1 рік, з підвищеною увагою до розвитку вторинних пухлин або виникнення побічних ефектів після хіміотерапії.
Картину крові слід оцінювати через 3, 6, 12 та 24 місяці, після чого при необхідності.
Візуалізація через 6, 12 та 24 місяці після закінчення лікування КТ.
Моніторинг ПЕТ-КТ не рекомендується.

Дифузна або рецидивуюча велика В-клітинна дифузна неходжкінська лімфома

Понад 30% випадків повторюватимуться. На додаток до початкових прогностичних факторів, найбільше значення має лікування, яке раніше проводилося, та період часу від початкового лікування.
Діагноз слід поставити шляхом біопсії перед початком терапії другої лінії. У цьому випадку біопсія серцевини голки приймається як перше дослідження.

Персоналізована терапія при дифузній неходжкинській лімфомі з великими В-клітинами

Прогрес у вивченні молекулярної та патогенетичної неоднорідності призвів до появи нових молекул, що впливають на різні підтипи неходжкинської лімфоми або дії, спрямовані на певні молекули.
бортезоміб (інгібітор протеосом) або леналідомід (імуномодулятор з плейотропною активністю) або показано, що він впливає на конститутивний шлях активації NF-kB, характерний для активованої В-клітини.
Бортезоміб + DA-EPOCH (з урахуванням дози Етопозид, Вінкристин, Доксорубіцин, Циклофосфамід та Преднізон) з впливом на рефрактерну або рецидивуючу активовану В-клітинну лімфому.
леналідомід монотерапія зародкового не-В-клітинного підтипу.
Ібрутініб (інгібітор тирозинкінази) має селективну активність щодо активованих В-клітин.
Ібрутініб + R-CHOP вони, мабуть, мають багатообіцяючі результати щодо пухлин без зародкових клітин. (2)