Дисертація. Хімічна та фізична модифікація капсульної мембрани нанокапсул на основі поліалкілціаноакрилату

Дисертація Хімічна та фізична модифікація капсульної мембрани нанокапсул на основі поліалкілціаноакрилату для здобуття вченого ступеня доктора природничих наук доктора наук вип. нац. презентував Крістоф Грос-Хайтфельд, який народився в Кельнському інституті фізичної хімії Університету Дуйсбург-Ессен 2015 р.

дисертація

Подяка Ця робота була проведена в період з жовтня 2010 р. По березень 2015 р. Під керівництвом проф. вип. нац. Крістіан Майер в Інституті фізичної хімії Університету Дуйсбург-Ессен. Перший рецензент: Другий рецензент: Голова: проф. вип. нац. Крістіан Майер пан проф. Д-р вип. нац. Маттіас Еппл Пан Проф. вип. нац. Олівер Дж. Шміц День усного іспиту: 16 листопада 2015 р. III

Зміст Зміст Подяки. IV Зміст. V Список скорочень. X 1 Вступ та мотивація. 1 2 Теоретичні основи. 3 2.1 Мікро- та нанокапсули. 3 2.1.1 Загальне. 3 2.1.2 Нанокапсули для медичного та технічного застосування. 4 2.1.3 Синтези нанокапсул. 4 2.2 Стабілізація дисперсій. 9 2.3 Система HLB. 14 2.4 Ціаноакрилати. 16 2.4.1 Загальні положення. 16 2.4.2 Синтетичні шляхи. 17 2.4.3 Аніонна полімеризація. 19 2.5 Хімічне зшивання полімерів. 20 2.5.1 Термопластика. 21 2.5.2 Еластомери. 22 2.5.3 Термосети. 23 2.6 Алкін-азидне сполучення за Гюйсгеном. 24 2.7 Вимірювання дифузії ЯМР імпульсного поля з градієнтом поля. 25 3 Методи частина. 28 3.1 Нанокапсульні синтези. 28 3.1.1 Нанокапсули олія у воді. 28 3.1.1.1 Стандартний синтез нанокапсул. 29 3.1.1.2 Функціоналізація поліетиленіміном. 29 3.1.1.3 Функціоналізація триметиламіноетилметакрилатом. 29 3.1.1.4 Функціоналізація за допомогою хімічної хімії. 30 В

Зміст 4.2.2.4 Інші фактори, що впливають. 70 4.2.2.5 Механізм утворення капсул. 73 4.2.3 Стабільність розчинника. 74 4.2.3.1 O/W нанокапсули. 75 4.2.3.2 В/Б нанокапсули. 79 4.2.3.3 Вплив розчинників на розподіл за розміром. 81 4.2.4 Механічна стійкість. 84 4.2.4.1 Наноіндентація. 84 4.2.4.2 Стабільність розпилення. 88 4.2.5 Вимірювання проникності. 90 4.3 Зміни кількості мономерів. 94 4.3.1 Вплив на розподіл розмірів. 94 4.3.2 Стабільність розчинника. 100 4.3.2.1 O/W нанокапсули. 100 4.3.2.2 В/Б нанокапсули. 103 4.3.3 Механічна стійкість. 105 4.3.3.1 Наноіндентація. 105 4.3.3.2 Стабільність розпилення. 106 4.4 Хімічне зшивання полімерної оболонки. 107 4.4.1 Докази хімічного зшивання. 108 4.4.1.1 Термогравіметрія. 108 4.4.1.2 Вимірювання дифузії PFG-ЯМР. 110 4.4.2 Вплив на розподіл розмірів. 112 4.4.3 Стабільність розчинника. 113 4.4.3.1 Нанокапсули O/W. 113 4.4.3.2 З/Б нанокапсули. 115 4.4.3.3 Вплив розчинників на розподіл за розмірами. 119 4.4.3.4 Порівняння O/W та W/W нанокапсул. 122 4.4.4 Механічна стійкість. 130 4.4.4.1 Наноіндентація. 130 4.4.4.2 Стабільність розпилення. 135 4.4.5 Вимірювання проникності. 136 4.5 Варіація бічного ланцюга. 143 4.5.1 Вимірювання проникності. 143 4.6 Катіонна поверхнева функціоналізація нанокапсул на основі PACA . 146 VII

Зміст 7.3.3.4 Пропаргіл-2-ціаноакрилат. 218 7.3.4 Синтези азидів для хімічної хімії. 219 7.3.4.1 3-диметиламінопропілазид. 219 7.3.4.2 Пропілазид 3-етилдиметиламонію. 220 7.3.5 [Cu (PMDETA)] Br 2. 221 Свідчення. 222 публікації. 223 CV. 224 IX

Список скорочень Список скорочень nbca d H DCC DMAP E-коефіцієнт MCA NK O/W OCA PACA PCA PEI PnBCA P (nBCA-co-PCA) POCA PPCA std.-dev. TMAEMA н-бутил-2-ціаноакрилат (середній) гідродинамічний діаметр дициклогексилкарбодіїмід p- (диметиламіно) -піридин коефіцієнт еластичності метил-2-ціаноакрилатні нанокапсули (і) масло-у-воді дисперсія 2-октил-2-ціаноакрилатпропілатілацилат 2-ціаноакрилат Поліетиленімін Полі-н-бутилціаноакрилатний сополімер н-бутил- і пропаргіл-2-ціаноакрилату Полі-2-октилціаноакрилат Поліпропаргілціаноакрилат стандартного відхилення триметиламіноетилметакрилат трет-амін-pca-PCA-PCA-PCA-PCA-PCA nBCA 1: 1), функціоналізований третинним аміном W/O x мольна частка вода в маслі (дисперсія), мольна фракція X

2 Теоретичні основи Рисунок 2.2: Схематичне зображення гідродинаміки всередині статора ротора. [26] Спонтанні дисперсійні процеси, такі як гомогенне зародження рідина-рідина (ефект узо "), представляють інтерес для багатьох застосувань. Використання диспергаторів тут не є необхідним. На відміну від цього, використовується співрозчинник, розчинний в обох компонентах Залежно від типу мономеру, він або розчиняється у безперервній фазі, або у фазі, що підлягає інкапсуляції. [27, 28] Рисунок 2.3: Схематичне зображення однорідного зародження рідина-рідина (ефект Узо). [29] На малюнку 2.3 показано процес синтезу капсул гомогенне зародження рідина-рідина. Речовина, яка підлягає інкапсулюванню, розчиняється в співрозчиннику та додається до безперервної фази (зі стабілізатором) (1). Інкапсульована речовина перенасичена і нуклеація утворює дрібні крапельки (3). Відповідні амфіфільні мономери дифундують до стабільного інтерфейси (4 і 5) та полімеризуються там (6). Часто використовуваним типом мономерів є ефіри ціаноакрилової кислоти, переважно з н-бутиловими, ізобутиловими або октильними радикалами. 6-й

2 Теоретичні основи Рисунок 2.5: Схематичне зображення механізму утворення нанокапсул та наносфер згідно з М. Галлардо та співавт. з первинним (1) і вторинним (2) потоками мономерів. [32] На рисунку 2.5 показано механізм формування Галлардо. Система ізобутил-2-ціаноакрилату/олія/етанол розглядається як органічна та водна фази. Завдяки дифузії етанолу у водну фазу відбувається первинний дифузійний потік молекул мономеру з етанолом до межі розділу між двома фазами (1). Це призводить до концентрації мономеру на межі розділу та до початку аніонної полімеризації. Полімерна плівка утворює дифузійний бар'єр для мономеру, так що полімерна плівка може продовжувати реагувати за рахунок транспорту подальших молекул мономеру. Завдяки амфіфільним або поверхнево-активним властивостям мономеру [33] на межі розділу розвивається градієнт міжфазного натягу, що створює турбулентність (2). Це, в свою чергу, призводить до ефекту Марангоні і, зрештою, до фрагментації полімерної плівки на межі розділу. Залежно від того, чи використовується масляна фаза, створюються або нанокапсули, або наносфери. [34] 8

2 Теоретичні основи 2.2 Стабілізація дисперсій Стабілізація є важливим елементом забезпечення якості дисперсних систем. Термодинамічну нестійкість дисперсії можна показати, використовуючи 2-й закон термодинаміки. Зміна вільної ентальпії dg складається із зміни ентальпії dh та зміни ентропії ds з температурним коефіцієнтом T (рівняння 2.5): dg = dh T ds Eq. 2.5 Якщо розглядати дисперсні системи, то ентальпію можна замінити як добуток зміни межі розділу da та напруги межі розділу γ (рівняння 2.6). dg = da γ T ds Рів. 2.6 Міжфазний натяг визначається як робота W, яку потрібно витратити для збільшення інтерфейсу A системи. Оскільки система завжди прагне прийняти стан найнижчої енергії, вона намагається мінімізувати свій інтерфейс. З іншого боку, утворення якомога більшої кількості дрібних колоїдних частинок призвело б до ентропійної вигоди через зменшення порядку в системі. Однак останній рухається у напрямку, зворотному до мінімізації інтерфейсу, оскільки зі збільшенням кількості крапель N K при постійному загальному обсязі площа всіх крапель A tot збільшується (рівняння 2.7). Малюнок

N K 1 3 екв. 2.7 Незважаючи на втрату ентропії, система прагне сформувати якомога менший інтерфейс, оскільки ентропійна складова дуже мала. Це призводить до агрегації, агломерації або коалесценції. Хоча агрегація та коалесценція представляють незворотні процеси, частинки в агломерації присутні лише як вторинні частинки через слабкі, привабливі взаємодії. Тут вихідний стан (розподіл за розмірами) дисперсії вже можна досягти, використовуючи невелику кількість зсувних сил. Агрегації/агломерації або коалесценція призводять до знежирення або осідання через збільшення діаметра частинок. Швидкість знежирення або седиментації можна визначити за співвідношенням сил 9

відн. Значення 4 Результати та обговорення Рисунок 4.37: Затвердіння етил 2-ціаноакрилату. Вимірюється за допомогою ІЧ-спектроскопії. [108] Рівень затвердіння через 2 хвилини становить приблизно 80%, що відповідає гарному наближенню з нашим власним дослідженням ЯМР, в якому відносна концентрація мономеру становить 28%, що відповідає затвердінню 72%. Як результат, швидкість утворення капсул нанокапсул, синтезованих згідно із стандартним підходом (глава 3.1.1.1), можна інтерпретувати як достатньо велику, щоб стабілізована емульсія могла служити попередньою стадією. Для цього вимірювали стабільність емульсії (Мігліол 812 у воді) як функцію часу. З цією метою емульсію досліджували відразу після виробництва (глава 3.1.1.1, без мономеру). Відносна кількість крапель (рухомих об'єктів) будується графіком з часом і показує динаміку стабільності емульсії. Крім того, полімеризацію nbca у D 2 O як функцію часу вимірювали за допомогою 1 H-ЯМР з роздільною здатністю у часі (розділ 3.8.1). 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Кількість масляних крапель, що затвердіють, nbca 0 3 6 9 12 Час [год] Рисунок 4.38: Часова динаміка кількості крапель в емульсії В/В (масляна фаза: Мігліол 812), оцінено лише рухливі частинки та динаміка затвердіння мономеру н-бутилу -2-ціаноакрилат (nbca). 98

d H [нм] відн. Число 4 Результати та обговорення 2,00 1,75 1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 1 моль% зшиваючий апарат WW/W 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Час [d] Рисунок 4.54: Вимірювання стабільності W/W та O/W дисперсії нанокапсул із вмістом зшиваючого агента 1 моль.% У 40 об.% Ацетону в залежності від часу. Оцінюється шляхом автоматичного підрахунку мобільних капсул. Різницю між типами капсул можна побачити в вимірах стабільності (рис. 4.54). Хоча відносна кількість мобільних В/Б нанокапсул залишається відносно постійною, кількість О/В нанокапсул після додавання ацетону зменшується до 20% від початкового значення через 4 д і залишається на цьому рівні до кінця вимірювання через 23 д . Середні гідродинамічні діаметри O/W та W/W нанокапсул із вмістом зшиваючого агента 5 мол.% Наведені на рисунку 4.55 як функція від часу. 600 500 5 моль.% Поперечно-зшиваючого В/З/В 400 300 200 100 0 3 6 9 12 15 18 21 24 раз [д] Рисунок 4.55: Середній гідродинамічний діаметр нанокапсульних дисперсій В/В та В/В із вмістом зшиваючого агента моль.% в 40 об .-% ацетону в залежності від часу. Вимірювання проводили за допомогою відстеження частинок. 120

відн. Номер відн. Число 4 Результати та обговорення 4.4.3.4 Порівняння O/W та W/W нанокапсул Різні типи нанокапсул O/W та W/W демонструють суттєво різну динаміку деградації завдяки додаванню розчинників, таких як ацетон, залежно від ступеня зшивання полімерної оболонки. У цьому підсумковому порівнянні нанокапсул O/W та W/W розглядаються лише мобільні капсули. 1,0 0,8 0,6 О/Вт 60% ацетону 5,0 моль% 1,0 моль% 0,5 моль% 0 моль% 0,4 0,2 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 раз [год] 1,0 Вт/Вт 60% ацетону 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 5,0 моль% 1,0 моль% 0,5 моль% 0 моль% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 час [год] Рисунок 4.57: Порівняння кривих деградації нанокапсул O/W (вгорі) та W/W (внизу) з різною міцністю зшита полімерна оболонка в 60 об.% ацетону, оцінена за допомогою автоматичного підрахунку мобільних капсул. На рисунку 4.57 наведено зведення кривих деградації нанокапсул O/W та W/W з різною часткою зшиваючих агентів у полімерній оболонці в об'ємних% ацетону. Ці вимірювання добре представляють чіткі відмінності в стабільності та вплив хімічного зшивання на них. У той час як O/W нанокапсули швидше розкладаються зі збільшенням частки зшивачів, W/W нанокапсули демонструють 122