DOHaD Довгострокові наслідки перинатальної патології - Затримка внутрішньоутробного розвитку та
Laurent Storme 1 *, Dominique Luton 2, Latifa Abdennebi-Najar 3 та Isabelle Le Huërou-Luron 4
1 EA4489, перинатальне середовище та здоров'я, медичний факультет, Лілльський університет 2, лікарня Жанни де Фландр, Лілль CHRU, 1, rue Eugène Avinée, Лілль, Франція
2 Материнства, Паризькі університетські лікарні, Паризькі лікарні державної допомоги, Університет Парижа VII, Париж, Франція
3 UP 2012.10.101, Експресія генів та епігенетична регуляція харчовими продуктами, Політехнічний інститут LaSalle, Бове, Франція
4 UR1341, дієта та травна, нервова та поведінкова адаптація, Інра, Сен-Жиль, Франція
Перші епідеміологічні дослідження, що показали зв’язок між низькою вагою при народженні та хронічними захворюваннями у дорослих, не дозволили розрізнити походження низької ваги при народженні. Низька вага при народженні може бути наслідком передчасних пологів. Це також може бути спричинено обмеженням внутрішньоутробного розвитку (IUGR). Дитина може бути недоношеною та IUGR. Зараз стає ясно, що недоношеність є незалежним фактором ризику для програмування хронічних захворювань дорослих. Однак, на відміну від дорослих, народжених IUGR, дорослі, народжені раніше терміну, не мають підвищеного ризику розвитку метаболічного синдрому (дисліпідемія або ожиріння). Підвищений ризик розвитку нервово-психічної та психічної захворюваності та гіпертонії виявляється після передчасних пологів. Механізми програмування хронічних захворювань різноманітні: вони включають як причину недоношеності, так і IUGR, такі як інфекція/запалення або недостатність плаценти, а також наслідки для терапевтичних та харчових стратегій, необхідних для підтримки цих дітей. У цій главі описується можлива профілактика перинатального програмування неінфекційних захворювань.
Численні експериментальні та клінічні дослідження показали зв'язок між низькою вагою при народженні та розвитком у дорослому віці серцево-судинних захворювань, а також інших хронічних захворювань, таких як цукровий діабет, ожиріння, патології нервово-судинного розвитку та навіть, порушення харчування, порушення репродуктивних функцій та розвиток раку [ 1].
Низька вага при народженні може бути наслідком передчасних пологів (1-й процентиль 1 .
Перші епідеміологічні дослідження, які показали зв’язок між низькою вагою при народженні та розвитком хронічних захворювань у дорослих, не дозволили розрізнити походження низької ваги при народженні. Основна причина полягає в тому, що більшість цих досліджень базувались на реєстрації ваги при народженні, а не на терміні вагітності. В результаті концепція перинатального програмування в контексті недоношеності спочатку була недооцінена. У світлі поточних даних про довгострокову долю цих дітей чітко виявляється, що надзвичайна недоношеність є фактором ризику, незалежно від ваги народження, програмування хронічних захворювань у дорослих [3]. Частота недоношеності та затримки внутрішньоутробного розвитку є свідченням величини ризиків, пов'язаних із програмуванням хронічних захворювань у дорослих. Роль механізмів у виникненні затримки внутрішньоутробного розвитку або недоношеності на сьогоднішній день не встановлена, але вони, ймовірно, беруть участь у генезі хронічних патологій у дорослих [4].
Довгострокові клінічні наслідки затримки внутрішньоутробного розвитку та недоношеності
Довгострокові наслідки затримки внутрішньоутробного розвитку (IUGR) та недоношеності.
Новонароджені, які недоношені або перенесли внутрішньоутробну затримку росту, мають підвищений ризик розвитку нервово-психічної та психічної захворюваності [7]. Хоча деякі з цих наслідків є наслідком процесу травми (аномалії білої речовини або внутрішньочерепні крововиливи), інші програмуються середовищем плода. Таким чином, плацентарна недостатність впливає на харчовий статус, ріст та ендокринну функцію плода. Вплив плода на обмеження калорій викликає зміни в механізмах, що беруть участь в енергетичному обміні, структурі клітин, нейромедіації, а отже, і в загальному розвитку мозку. Структурні та функціональні зміни ядер гіпоталамусу є джерелом порушень в регуляції споживання їжі (кількісних та якісних) і причетні до виникнення метаболічних патологій [8]. Внутрішньоутробне уповільнення росту пов’язане з гіршою успішністю в школі та більшою кількістю порушень у поведінці, увазі та виконавчих функціях [9].
Респіраторні ускладнення, пов'язані із затримкою внутрішньоутробного розвитку, є гарною ілюстрацією концепції адаптивної пластичності. Дійсно, прискорення дозрівання легенів спостерігається в контексті плацентарної недостатності порівняно з тим, що спостерігається у евтрофних дітей 3 того ж гестаційного віку. Незважаючи на зниження ризику дихальної недостатності у новонароджених, пов'язане з цим прогресом у дозріванні, що збільшує шанси на короткочасне виживання дитини, бронхолегенева дисплазія частіше трапляється у дітей із затримкою внутрішнього росту. Матка [10]. Аномалії в тестах дихальної функції зберігаються і в зрілому віці [11].
Механізми програмування новонароджених хронічних патологій
Є багато механізмів, які пов’язують недоношеність і затримку внутрішньоутробного розвитку з початком хронічних патологій в подальшому житті. Вони включають як причину недоношеності, таку як інфекція/запалення або недостатність плаценти, а також наслідки терапевтичних та харчових стратегій, необхідних для догляду за цими дітьми.
Внесок тваринних моделей у розуміння програм розвитку
Тваринні моделі затримки внутрішньоутробного розвитку (IUGR).
Доклінічні дослідження, проведені на моделях тварин із затримкою внутрішньоутробного розвитку, дозволили отримати важливу наукову базу даних, яка слугувала і слугуватиме концептуальною підтримкою для визначення протоколів клінічних досліджень на людях.
Антенатальні причини передчасних пологів, що трапляються в контексті DOHaD
Причин передчасних пологів багато, і ми не будемо обговорювати ті, що пов'язані з відкритими ротами або вадами розвитку плода чи матки. З іншого боку, три моделі є символічними в контексті DOHaD: матка дистильбене, хоріамніоніт 4 та загроза ідіопатичних передчасних пологів, пов’язаних з певними гормонами стресу (CRH [кортикотропін-рилізинг-фактор], кортизол). Що стосується затримки внутрішньоутробного розвитку, ми будемо обговорювати лише судинні причини, виключаючи внутрішньоутробну затримку росту інфекційного, цитогенетичного чи генетичного походження зі специфічними наслідками, добре описаними в інших місцях.
Моделі внутрішньоутробної відсталості росту та "загроза передчасних пологів" поділяють певні характеристики: перша - це те, що на сьогоднішній день єдиним реальним варіантом лікування у випадку внутрішньоутробної затримки росту є вилучення дитини до "відповідного" терміну, який є зазвичай відповідає за індуковану недоношеність. По-друге, біологічні фактори запалення та стресу також залучені, принаймні частково, до процесів затримки внутрішньоутробного розвитку, що призводить до подібних наслідків для розвитку. Внутрішньоматкова затримка росту судин вписується в спектр хвороби прееклампсії, але може відбуватися окремо. Первинна аномалія - це дефект інвазії спіральних маткових артерій синцитіотрофобластом [28].
Харчування перед та після пологів
Внутрішньоутробне уповільнення росту (IUGR), як правило, пов’язане з недостатнім споживанням їжі протягом внутрішньоутробного життя [28]. Затримка позаматкового росту (ERCEU) є загальною клінічною характеристикою дуже недоношених дітей. Це обумовлено кількома факторами, включаючи високий метаболічний попит, погану переносимість їжі, інфекції, респіраторний дистрес та недостатнє споживання харчових речовин, як білків, так і калорій. Цей РЦЕУ має харчові подібності з IUGR. Таким чином, недоношені діти з ІУГР накопичують недостатнє споживання їжі як до, так і після народження.
Недоношене новонароджене народжується в критичний період росту мозку. Більшість клінічних та епідеміологічних досліджень вказують на те, що під час цієї фази навіть короткий період недоїдання впливає на розвиток нервової системи. Таким чином, оптимальне харчування недоношених немовлят пов’язане з майбутнім IQ на 6-15 балів вище в деяких дослідженнях [29]. Дефіцит білка та калорій погіршує розвиток мозку. Більшість надзвичайно недоношених дітей, незалежно від того, є вони носіями затримки внутрішньоутробного розвитку, після народження не дотримуються кривих росту внутрішньоутробно. Вага та зріст, як правило, нижче 10-го процентиля у віці після зачаття 36 тижнів, і часто залишаються нижче даних таблиці зростання протягом дитинства та навіть до підліткового віку. Таким чином, слід продовжувати зусилля щодо оптимізації споживання харчових речовин, особливо білків і калорій, і таким чином запобігти затримці позаматкового росту (RCEU).
Однак експериментальні та клінічні дані свідчать про довгострокові шкідливі ефекти (інсулінорезистентність, ожиріння) занадто швидкого відновлення росту після народження [30].
Ефекти лікування
Профілактика довгострокових наслідків затримки внутрішньоутробного розвитку та недоношеності
Дородові дії
Запобігання затримці внутрішньоутробного розвитку та недоношеності починається з запобігання "передбачуваним" причинам їх виникнення та вжиття заходів для пом'якшення їх наслідків.
Прості заходи можуть запобігти ряду механізмів недоношеності, таких як:
раннє виявлення та управління ситуаціями психосоціальної вразливості;
зменшення кількості багатоплідних вагітностей 5;
виявлення на ранніх термінах вагітності аномальної вагінальної флори (вагіноз) та початок відповідного лікування;
профілактичний цервікальний серклаз в певних ситуаціях (пізні викидні в анамнезі з відкритою шийкою матки);
виведення токсинів, таких як тютюн, які послаблюють плодові оболонки.
Більш складні заходи, такі як профілактичне введення прогестерону, все ще є частиною клінічного дослідження. Деякі дослідження припускають, що певні поліненасичені жирні кислоти типу омега 3 можуть зменшити ризик передчасних пологів. через відновлення балансу між різними медіаторами запалення, які можуть зменшити стимуляцію маткових м’язів. Вітамін D завдяки своїй протиінфекційній та протизапальній дії може також запобігти загрозі передчасних пологів. Однак це не практикується в клінічній рутині.
Щодо затримки внутрішньоутробного розвитку, схематично знайдено ті самі рекомендації, включаючи заходи, згадані вище, з особливою згадкою про уникнення тютюну, судинна дія якого може брати участь у обмеженні росту плода. Ацетилсаліцилова кислота також використовується для цього показання. Його механізм дії включає модифікацію балансу простациклін/тромбоксан та сприятливу дію на мікротромби та судинну реактивність.
Два інші основні терапевтичні класи займають своє місце у профілактиці наслідків недоношеності та затримки внутрішньоутробного розвитку.
Глюкокортикоїди мають зрілу дію на організм плода, зокрема на легені, кишечник, серцево-судинну систему та мозок [34]. Тому вони сприяють кращій адаптації дитини до позаутробного життя. Хоча антенатальне введення глюкокортикоїдів у селезінку є моделлю програмування артеріальної гіпертензії, одиничний короткий курс у 48 годин не пов’язаний з розвитком метаболічних, серцево-судинних та нервово-патологічних патологій у дорослих [35]. З іншого боку, після двох 48-годинних курсів лікування були продемонстровані відхилення в рості мозку [34, 36].
Захисники мозку - це шлях у майбутнє. У клінічній практиці магній застосовувався як для його міорелаксантної дії на матковий м’яз, так і для профілактичної дії проти еклампсії. Зараз цей іон розпізнає певний ступінь захисту мозку плода та новонародженого, який блокує збудливий каскад, пов’язаний з активацією рецепторів NMDA 6. Від області досліджень до стадії клінічного випробування мелатонін завдяки своїм антиоксидантним властивостям та властивостям, пов’язаним з активацією його конкретного рецептора, є потенційно хорошим кандидатом для перинатальної мозкової нейропротекції.
Грудне вигодовування
Грудне вигодовування є прекрасною ілюстрацією нової парадигми DOHaD, особливо у популяції недоношених дітей, із затримкою внутрішньоутробного розвитку або без неї. Дійсно, раннє втручання та обмежений час (період грудного вигодовування) впливає на довгостроковий результат. Грудне молоко сприятливо впливає на неврологічний розвиток недоношених дітей. Нейрологічні переваги грудного вигодовування виходять за межі перших двох років життя і зберігаються до підліткового віку [37]. У рандомізованому дослідженні оцінювали вплив грудного молока недоношеним немовлятам на артеріальний тиск у віці 13-16 років. Годування грудним молоком асоціюється із значним зниженням середнього артеріального тиску [38]. Так само грудне вигодовування зменшує ризик ожиріння у зрілому віці [39].
Висновок
Таким чином, чітко виявляється, що надзвичайна недоношеність є фактором ризику - незалежно від ваги при народженні - програмування хронічних захворювань у дорослих та нервово-психічної та психічної захворюваності. Механізми включають як причини недоношеності, так і затримку внутрішньоутробного розвитку, а також наслідки терапевтичних та харчових стратегій, необхідних для догляду за цими дітьми. Більш глибоке знання механізмів дозволить застосувати засоби перевіреної ефективної профілактики. Сприяння науковим дослідженням у цій галузі є важливим для подальшого зменшення довгострокових наслідків недоношеності та затримки внутрішньоутробного розвитку [2].
Посилання, що цікавлять
Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.
IUGR - це ускладнення вагітності, яке визначається недостатнім зростанням плода (воно визначається зростанням нижче 10-го процентиля, тобто плодом, що належить до 10% найменших плодів того самого терміну вагітності).
Перевантаження шлуночків - це тиск, який протистоїть відкриттю аортального та легеневого клапанів.
Діти з нормальним розвитком.
Хоріамніоніт - це зараження плацентарних оболонок (тканин) та навколоплідних вод.
Учасники АРТ (продовження роду з медичною допомогою) вже розпочали політику зменшення передачі кількості ембріонів. З іншого боку, залишається складнішим регулювати іноді «дике» використання індукторів овуляції поза ЕКО (запліднення) в пробірці).
Рецептори NMDA, так звані, оскільки вони активуються дуже потужним синтетичним агоністом N-метил-D-аспартатом, є рецепторами глутамату, з'єднаними з іонним каналом, що дозволяє кальцію надходити в нейрон. Канал перекритий іонами магнію.
Список літератури
Список картин
Довгострокові наслідки затримки внутрішньоутробного розвитку (IUGR) та недоношеності.