Дослідники виявляють метаболічну вразливість у ракових клітинах з
Застереження: Ця сторінка є автоматичним перекладом цієї сторінки спочатку англійською мовою. Зверніть увагу, оскільки переклади створюються машинно, не всі переклади будуть ідеальними. Цей веб-сайт та його веб-сторінки призначені для читання англійською мовою. Будь-який переклад цього веб-сайту та його веб-сторінок може бути неточним і неточним, повністю або частково. Цей переклад подано на практиці.
Дослідницька група з Центру боротьби з раком імені Джонса Хопкінса Кіммела повідомляє, що вони виявили метаболічну вразливість у багатьох клітинних типах раку, які несуть загальну генетичну мутацію, що впливає на клітинну техніку, звану спліцеосомами. В експериментах на пробірках та мишах дослідники дізналися, що наслідком відмови сплайсосоми є каліцтво хімічного процесу клітин з утворенням амінокислот серину, роблячи ракові клітини залежними від зовнішніх (дієтичних) джерел амінокислоти. Коли мишей годували дієтою з обмеженим вмістом серину, їх пухлини (мієлоїдні саркоми, солідно-пухлинна версія гострого мієлоїдного лейкозу) зменшувались, припускаючи, що подібне дієтичне втручання може бути корисним для пацієнтів із мутацією, стверджують дослідники. Деякі продукти з високим вмістом серину - це соя, горіхи, яйця, сочевиця, м’ясо та морепродукти.
Попередні дослідження показали, що позбавлення серину може обмежити ріст раку в вирощених в лабораторіях клітинах та у мишей з пухлинами, але які види раку, швидше за все, реагуватимуть на це лікування, було невідомо. Зараз є характеристики, що рак з мутацією SF3B1 було б гарним кандидатом спробувати, каже шеф В. Брайан Дальтон, доктор медичних наук, доцент кафедри онкології в Медичній школі з Університету Джона Хопкінса. «Зараз ми знаємо, що винуватцями є мутації SF3B1, і це говорить нам, яким пацієнтам може скористатись точна схема відсутності серину в онкології. "
Короткий зміст дослідження було опубліковано в Інтернеті у виданні Journal of Clinical Investigation від 30 вересня.
Мутації SF3B1 трапляються з відносно високою частотою раку крові, включаючи щонайменше 30% пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом, 15% з хронічним лімфолейкозом та 5% з гострим мієлолейкозом. Це було виявлено на більш низьких рівнях у солідних пухлинах, таких як рак молочної залози, легенів та передміхурової залози, але більша частота цих видів раку сприяє загальній частоті мутацій приблизно у 100 000 пацієнтів у Сполучених Штатах., Зазначає Далтон.
SF3B1 утворює білок, який входить до складу сплайсосом - клітинної апаратури з ядрами, необхідними для правильного перекладу генетичного коду.
Попередні дослідження показали, що мутації гена SF3B1 призводять до порушення функціонування сплайсосоми. Зазвичай, коли ДНК гена відображається в ядрі, копіюють у вигляді передавальної РНК (мРНК). Ці цикли генетичного коду спочатку містять сегмент, який називається інтронами, який потрібно видалити, щоб отримати більше коротких повідомлень. За звичайних обставин нетрансформована мРНК експортується до цитоплазми, і вона стикається зі сплайсосомами, які зрощують - або розрізають - інтрони, залишаючи чистий цикл генетичного коду, який "перетворюється" в амінокислоти з утворенням білків.
Однак мутовані сплайсосоми не слідують за сплайсинговими сигналами, що містяться в мРНК, каже Далтон, що призводить до спотворених повідомлень РНК, які часто збираються за допомогою механізму коректури, який знищує дефектну мРНК. Результатом є зменшення білка, що виробляється з сотень генів.
Далтон та його колеги хотіли знати, що це зниження впливає на функцію клітин. Для нового дослідження вони розпочали з генетичного введення найпоширенішої мутації SF3B1 в неракові клітини молочної залози людини (MCF-10A), вирощені в лабораторії. Аналіз мРНК, що виробляється клітинами, показав, що сотні генів були неправильно складені, і десятки з них зменшили загальну експресію мРНК.
Погляд на кількість більш ніж 5700 нових вироблених білків показав збільшення, зменшення та спотворення.
Він показав збільшення та зменшення білка, що було ймовірним результатом помилкового зрощення РНК, і в одному випадку ми виявили білок з додатковою амінокислотною послідовністю, який був прямим результатом неправильного сплайсингу. "
У. Брайан Далтон, доктор медичних наук, доцент, доцент кафедри онкології, Медична школа Університету Джона Хопкінса
Коли глобально оцінювали зміни білка, дослідники виявили, що багато рівні білка, посилені мутацією, були задіяні в обробці мРНК, тоді як ті, що мають знижений рівень, часто брали участь в енергетичному обміні.
Метаболізм - це просто спосіб використання поживних речовин для виробництва молекулярних будівельних блоків, необхідних клітинам для функціонування та розмноження, тому надзвичайно важливо для ракових клітин, які хочуть часто розмножуватися. "
В. Брайан Далтон, керівник досліджень
Ген метаболізму з сильно постраждалою активністю була фосфогліцератдегідрогеназа (PHGDH), фермент, вирішальний для створення синтетону серину. Оскільки клітини ссавців оснащені ферментами, які можуть утворювати серин з інших молекул, його зазвичай вважають несуттєвою амінокислотою, що означає, що їй не потрібно регулярно засвоюватися в раціоні тварини (включаючи людину). Але Дальтон замислювався, чи не змінило це виключення PHGDH.
Щоб перевірити здатність клітин процвітати без серину, дослідники виростили мутовані клітини в харчовий «суп» у лабораторії. У "супі" бракувало серину та гліцину, попередника серину. Клітини зростали повільніше в цих умовах і виробляли мало серину та гліцину самостійно.
Коли дослідники ввели мутацію SF3B1 в клітини раку молочної залози людини (T47D), вони виявили, що мРНК PHGDH була неправильно зрощена, і рівень її білка знизився. Крім того, пухлиноподібні сфери, які зазвичай утворюються клітинами, були меншими на 30% - 40%, коли вони перетворювались на поживні «середовища», в яких бракувало серину та гліцину. Часткове усунення росту без серину та гліцину також було виявлено, коли дослідники ввели мутації SF3B1 в клітини множинних типів лейкемії, і елімінація була послаблена, коли вони компенсували втрату PHGDH генетично або хімічно.
На закінчення дослідники перевірили свої спостереження на мишах, яким імплантували два типи пухлин лейкозу людини (HNT-34, MUTZ-3). Як і очікувалось, пухлини зростали повільніше у мишей, які отримували дієту без серину/гліцину.
Більшість методів лікування раку є препаратами, призначеними для запобігання певному білку, який став центральним для виживання ракових клітин, але той самий білок часто потрібен здоровим клітинам, тому ліки мають багато побічних ефектів, каже Далтон. "Залежність цих видів раку SF3B1 від зовнішнього серину є перспективною рисою, яку слід використовувати, оскільки здорові клітини зберігають здатність виробляти серин, тому вони можуть терпіти його дієтичний розбір", - говорить він.
Далтон, чиї клінічні навички мають гострий мієлоїдний лейкоз та мієлодиспластичний синдром (MDS), та її колега Емі Дезерн, доктор медичних наук, доцент кафедри онкології Джонса Хопкінса, говорять, що вони розробляють техніко-економічне обґрунтування, щоб перевірити, чи можуть рівні серину безпечно бути зниженим у хворих на MDS з мутацією SF3B1. Вони також планують перевірити, чи зменшується кількість клітин з мутацією.
"На початку MDS прогресування хвороби відбувається повільно, тому для цього дієтичного втручання існує хороший тест", - каже Далтон. «Якщо це спрацює, ми задумаємось про інтеграцію дієти з іншими звичайними методами лікування. "