Ендокринологія. Скринінг на феохромоцитому, первинний гіперальдостеронізм та синдром Кушинга
резюме
Скринінг певних ендокринопатій створює проблему через брак патологій та лабораторних досліджень, які часто не мають стандартизації та специфічності. Незважаючи на ці обмеження, пропонуються рекомендації щодо стандартизації догляду. Що стосується феохромоцитоми, пропонується вимірювання метанефринів плазми або сечі та норметанефринів відповідно до найтестовішої ймовірності захворювання. Первинний гіперальдостеронізм виявляється шляхом вимірювання відношення альдостерону в плазмі до активності реніну в плазмі в стандартизованих умовах. Нарешті, для синдрому Кушинга ми маємо класичну цілодобову кортизолурію та гальмування кортизолу в плазмі низькою дозою дексаметазону, до якої нещодавно додали дозу кортизолу слини опівночі.
Скринінг на феохромоцитому
Феохромоцитома - рідкісна пухлина (поширеність 0,1–0,6% у пацієнтів з гіпертонічною хворобою) мозкового речовини надниркових залоз, яка проявляється надмірною секрецією катехоламінів, що може спричинити різні симптоми, включаючи класичну тріаду головного болю, серцебиття та пітливості, а також гіпертонії (постійні або нападоподібні, але іноді відсутні), дискомфорт, навіть смерть. Через рідкість феохромоцитому, як правило, перевіряють на підгрупи ризику, зведені в таблиці 1.
Показання та скринінгові тести на феохромоцитому, первинний гіперальдостеронізм та синдром Кушинга
Діагноз заснований на демонстрації надлишку катехоламінів. Доступні кілька сильних компонентів: катехоламіни або метанефрини/норметанефрини (метаболіти катехоламінів) у крові або сечі, ванілілманделова кислота (VMA) або хромогранін А (кофактор, що секретується ендокринними пухлинами) у плазмі. Основна складність скринінгу полягає в тому, що, вибираючи іспит з чудовою чутливістю (щоб не пропустити феохромоцитому), специфічність зменшується. Однак, враховуючи той факт, що захворювання є дуже рідкісним, це означає, що позитивні результати частіше є помилковими, ніж справжні, що призводить до непотрібних додаткових обстежень.
Зверніть увагу, що пацієнти повинні уникати споживання кави перед введенням дози та не повинні приймати такі засоби, як трициклічні антидепресанти, феноксибензамін та, залежно від способу дозування, бета (± альфа) -блокатори або парацетамол. Хибно позитивні результати щодо хромограніну А виявляються у випадках ниркової недостатності або прийому інгібіторів протонної помпи.
Після підтвердження біології підозри на феохромоцитому пухлина локалізується за допомогою візуалізації (КТ або МРТ надниркових залоз ± сцинтиграфія за допомогою 123 I-MIBG).
Скринінг на первинний гіперальдостеронізм 7.8
Первинний гіперальдостеронізм (ПАГ) характеризується гіперсекрецією альдостерону за наявності низької активності реніну в плазмі. Основною етіологією є секретуюча пухлина надниркових залоз (аденома Конна, рідше карцинома надниркових залоз) або двостороння гіперплазія клубочкової зони кори надниркових залоз. Поширеність ПАУ у пацієнтів з гіпертонічною хворобою дещо обговорюється. Хоча деякі дослідження вважають його низьким (9). Отже, немає ознак для виявлення цієї патології у всіх пацієнтів з гіпертонічною хворобою, зокрема через труднощі з постановкою діагнозу та той факт, що лише невелика частина пацієнтів отримає користь від хірургічного втручання Таблиця 1 узагальнює ситуації, в яких рекомендується проводити скринінг.
Діагностичний підхід починається з аналізу співвідношення альдостерону в плазмі (PA) до активності реніну в плазмі (PRA), проведеного о 8 ранку у суб’єкта, що голодував, після того, як він перебував протягом двох годин. Пробу крові беруть, поки пацієнт сидить принаймні п’ять хвилин. Для правильної інтерпретації цього звіту необхідно враховувати кілька параметрів. Перш за все, споживання солі повинно бути достатнім і можлива гіпокаліємія (виявлена майже у 50% ПАУ) замінена, щоб уникнути впливу цих параметрів на альдостеронемію. Крім того, антигіпертензивні препарати, що діють на вісь ренін-ангіотензин-альдостерон, слід припинити перед введенням дози (шість тижнів для спіронолактону, еплеренону та амілориду та два тижні для інгібіторів АПФ, сартанів, діуретиків, зокрема тіазидів та бета-блокаторів) та замінити. «нейтральними» антигіпертензивними засобами, такими як антикальцини, моксонідин або празозин.
PAH характеризується зниженням ARP та неадекватним (занадто високим) значенням PA. Однією з труднощів, з якою стикаються, є те, що стандарти співвідношення AP/ARP залежать від лабораторії та техніки аналізу. Тому відсутність стандартизації дозування та мінливість обраних порогів можуть створювати проблеми інтерпретації. Більше того, це співвідношення головним чином залежить від значення знаменника (ARP), тому відносне підвищення альдостерону в плазмі крові також є частиною діагностичних критеріїв. У таблиці 2 узагальнено класичну біологічну картину ЛАГ.
Класична біологічна презентація первинного гіперальдостеронізму
У разі позитивного скринінгу діагноз ПАГ може бути підтверджений різними динамічними тестами. У HUG ми використовуємо комбінований тест, що поєднує стимуляцію реніну фуросемідом (прийом 40 мг Lasix напередодні о 20:00 та вранці о 6 ранку, потім вимірювання ARP стоячи о 8 ранку, а потім о 10 ранку після двох години амбулації для максимальної стимуляції реніну) з наступним гальмуванням альдостерону перенасиченням сольовим розчином (2000 мл 0,9% NaCl за чотири години, потім дозування ПА та АРП у положенні лежачи на спині). ПАУ підтверджується, якщо ренін залишається пригніченим після прийому фуросеміду і якщо альдостерон не знижується (≥ 0,25 нмоль/л) за допомогою інфузії NaCl.
Різниця між секретуючою аденомою (
30%) та двостороння гіперплазія надниркових залоз (
70%), процедура яких виходить за рамки цієї статті, присвяченої скринінгу, включає візуалізацію надниркових залоз (КТ або МРТ) та, в більшості випадків (крім молодих пацієнтів з односторонньою аденомою), катетеризацію вен надниркових залоз. Процес діагностики ПАГ із дорогими, а іноді і інвазивними обстеженнями не повинен затуляти того факту, що гіпертонія, вторинна щодо цієї патології, як правило, дуже добре реагує на лікування спіронолактоном (або еплереноном). Тому, зокрема, у пацієнтів літнього віку, де гіпертонія часто є багатофакторною та двостороння гіперсекреція альдостерону, навіть за наявності аденоми надниркових залоз, рішення негайно розглянути можливість лікування, не вдаючись до цих діагностичних тестів, є цілком виправданим ставленням.
Скринінг на синдром Кушинга 10
Синдром Кушинга визначається як сукупність ознак та симптомів, спричинених тривалим впливом на організм високих рівнів глюкокортикоїдів. Хоча найпоширенішою причиною є екзогенний прийом кортикостероїдів, ендогенний гіперкортицизм нечастий (частота випадків 1-3 випадки/мільйон/рік), хоча поширеність, ймовірно, вища (2-5%) у пацієнтів підгруп, таких як ожиріння та тип 2 діабетики.11 Проблема скринінгу на цю патологію полягає в тому, що хвороба є рідкісною, її найпоширеніші ознаки та симптоми не дуже специфічні і що її важко відрізнити від станів псевдо-Кушинга. Це справжні біологічні гіперкортицизми, які зустрічаються у випадках депресії, хронічного алкоголізму, патологічного ожиріння, анорексії або фізичного стресу (біль, госпіталізація тощо), але не є результатом секреції пухлини і є оборотними після загоєння основної патології.
Тому рекомендується проводити скринінг на синдром Кушинга у групах ризику (табл. 1). Доступні три скринінгові тести:
1. 24-годинна кортизолурія (відображення вільного кортизолу). Зверніть увагу, що бажано вимірювати креатинінурію паралельно, щоб перевірити якість збору сечі.
2. Слабке гальмування дексаметазоном, або стандартним (2 мг/день дексаметазону протягом двох днів), або "на ніч" (прийом 1 мг дексаметазону о 23:00), із вимірюванням кортизолу в плазмі наступного ранку о 8:00 ранку. Принцип цього тесту полягає в тому, що нормальні суб'єкти сповільнюють свою кортикотропну вісь після прийому 1 мг дексаметазону, тоді як пацієнти, які страждають на синдром Кушинга, цього не роблять.
3. Слинний кортизол між 23:00 та опівночі (відображення вільного кортизолу). Вимірювання в цей час базується на тому, що у нормальних суб'єктів пригнічена секреція кортизолу протягом ночі (добовий ритм), тоді як у пацієнтів із синдромом Кушинга майже постійний секрет протягом ністералу. Зразок відбирають за допомогою ватного тампона (саліветти), який жують і замочують у слині протягом однієї хвилини. Це легко зробити вдома, можна повторити кілька разів (при підозрі на циклічний гіперкортицизм) і можна потримати кілька днів у холодильнику. Обмеженням цього обстеження є відсутність гарантії щодо вибору порогу, який лабораторії повинні намагатись перевірити.
Зверніть увагу, що вимірювання базального кортизолу в плазмі (вранці о 8:00 ранку) не рекомендується через значне перекриття значень нормальних обстежених та пацієнтів із синдромом Кушинга.
Беручи низькі пороги з чутливістю, близькою до 100% (при HUG: 220 нмоль/день для кортизолурії, 50 нмоль/л для плазмового кортизолу після гальмування, 6,1 нмоль/л для слинного кортизолу між 23:00 та півночі), специфічність, як правило, більше 95% для аналізу сечі та слини, помилково спрацьовування в основному пов’язане із станами псевдо-Кушинга. 12,13 Гальмування дексаметазоном має гіршу специфічність (псевдо-Кушинг, взаємодія препарату з дексаметазоном, споживання естрогену), але залишається чудовим тестом для виключення діагнозу.
На практиці (рис. 1) тому рекомендується проводити скринінг на синдром Кушинга або за допомогою цілодобової кортизолурії двічі (через рідкісні випадки циклічного гіперкортицизму), або шляхом дозування кортизолу слини між 23:00 та опівночі (два бар) або слабким гальмуванням дексаметазоном. Негативний результат розумно виключає діагноз, тоді як ненормальний тест повинен бути підтверджений одним або навіть двома іншими тестами. У разі суперечливих результатів, слід розглянути нову оцінку після певного періоду клінічного моніторингу, щоб уникнути без будь-якої впевненості діагнозу важких досліджень етіології Кушинга. Сумісні результати, без аргументів на користь псевдо-Кушинга, підтверджують діагноз ендогенного синдрому Кушинга. Потім залишається провести етіологічну оцінку, яка починається з дозування АКТГ.
Зверніть увагу, що візуалізація не є частиною скринінгу через частоту випадків гіпофіза або надниркових залоз у загальній популяції (5-10%) та того факту, що аденоми гіпофіза при хворобі Кушинга часто невидимі для ока. МРТ з огляду на їх дуже малий розмір.
Практичні наслідки
> У разі виникнення симптоматики, візуалізації або генетичної схильності на користь феохромоцитоми, вимірювання мета- та норметанефринів у плазмі та/або сечі є обраним скринінговим тестом
> Первинний гіперальдостеронізм є вторинною причиною гіпертонії, яка виявляється шляхом вимірювання відношення альдостерону в плазмі до активності реніну в плазмі крові у певних підгрупах пацієнтів з гіпертонічною хворобою
> Вимірювання кортизолу в слині між 23:00 та опівночі - простий та ефективний спосіб виявити синдром Кушинга. Це доповнення до стандартних тестів на 24-годинну кортизолурію та уповільнення кортизолу в плазмі після прийому низької дози дексаметазону
Бібліографія
Анотація
Феохромоцитома, первинний альдостеронізм та синдром Кушинга є рідкісними порушеннями, і їх важко діагностувати, оскільки лабораторні дослідження не мають валідації та специфічності. Незважаючи на ці обмеження, пропонуються практичні вказівки щодо стандартизації процедури скринінгу. Найбільш надійним методом діагностики феохромоцитоми є вимірювання плазматичних та/або сечових метанефринів та норметанефринів залежно від дотестової ймовірності захворювання. Підхід для виявлення первинного альдостеронізму заснований на співвідношенні альдостерон-ренін у стандартних умовах. Нарешті, доступні три тести для встановлення діагнозу синдрому Кушинга: цілодобова екскреція вільного кортизолу з сечею, тест на придушення низьких доз дексаметазону та недавній та перспективний пізній вечірній слинний кортизол.