Фактори ризику аденокарциноми підшлункової залози; FMC-HGE
Вступ
Рак підшлункової залози є п’ятою причиною смерті від раку в західних країнах, і його частота зростає [1]. В даний час вона становить від 6 до 10 на 100 000 жителів у Європі, США та Японії (захворюваність на рак товстої кишки становить від 35 до 40 на 100 000 у Франції). Понад 90% випадків - аденокарцинома. Поганий прогноз (5-річна виживаність менше 3,5%) частково обумовлений відсутністю дуже специфічних факторів ризику, що перешкоджають ефективній профілактиці, пізньою діагностикою через відсутність або неспецифічні ранні клінічні ознаки, швидкою інвазією пухлини лімфатичним та нервовим шляхом та відсутність ранніх біологічних маркерів, доступних у щоденній клінічній практиці [2]. Єдиний засіб лікування раку підшлункової залози - хірургічне втручання. Це може бути встановлено з лікувальною метою лише в 10-15% випадків. З цих пацієнтів лише 5% до 10% живі на п’ять років. Решта пацієнтів потребують медикаментозного або хірургічного паліативного лікування, і серед них медіана виживання не перевищує 6 - 8 місяців [2, 3, 4]. В даний час напрямками досліджень для поліпшення прогнозу раку підшлункової залози є:
- кращі знання канцерогенезу з аналізом генетичних змін та біологічної поведінки ракових клітин підшлункової залози у пошуках маркерів або мішеней, корисних для ранньої діагностики або лікування;
- розробка ефективного неоад'ювантного або ад'ювантного лікування, застосовного відповідно до і після операції з метою зменшення ризику рецидиву захворювання;
- отримання терапевтичних протоколів у паліативній ситуації для подальшого покращення комфорту пацієнта та продовження виживання;
- кращі знання та краща діагностика передракових уражень та ситуацій ризику аденокарциноми підшлункової залози, спроба описати це зроблено тут.
Фактори навколишнього середовища та сприяючі захворювання
Певну кількість факторів шукали в епідеміологічних дослідженнях, таких як: когортні дослідження (дослідження появи раку у суб'єктів, які зазнали впливу фактору ризику або не), або дослідження випадків контролю (які порівнюють суб'єктів з раком у контрольних суб'єктів порівняно з через вплив фактора ризику). На основі цих досліджень визначається відносний ризик раку, який відображає співвідношення ризику між групою, яка зазнала ризику, та групою, яка не була експонованою. Якщо відносний ризик дорівнює 2, спостерігається подвоєння кількості очікуваних ефектів для розглянутого впливу. З іншого боку, при відносному ризику, рівному 1, збільшення ризику серед спостережуваного населення не спостерігалось.
»Харчові фактори
Ризик раку підшлункової залози пов’язаний із соціально-економічним та промисловим розвитком, про що свідчить висока захворюваність у західних країнах. У цьому контексті висококалорійна дієта, ожиріння та відсутність фізичних вправ корелюють із збільшенням частоти аденокарциноми підшлункової залози. З іншого боку, надмірне споживання кави чи алкоголю не криміналізовано [5, 6].
»Роль тютюну
Відносний ризик розвитку аденокарциноми підшлункової залози збільшується у разі надмірного споживання тютюну (особливо у спадкових формах) з відносним ризиком 2,2 [7].
Ми можемо вивести кілька простих правил, які в кінцевому рахунку є загальними для певних видів раку, особливо травної системи: не палити, їсти помірковано та збалансовано і робити фізичні вправи.
"Навколишнє середовище
Інкриміновані певні промислові токсичні речовини, такі як поліциклічні ароматичні вуглеводні або хлорорганічні інсектициди, і, як вважають, вони пов’язані з 5% раку підшлункової залози [1].
»Аденокарцинома підшлункової залози та діабет
На момент діагностики раку підшлункової залози від 40 до 60% пацієнтів страждають на діабет: поставлена проблема полягає у "причині або наслідку діабету".
Деякі дослідження вважали діабет раннім симптомом раку підшлункової залози. Діабет дійсно може передувати першим специфічним ознакам та діагнозу аденокарциноми на кілька місяців [8]. Вважається, що в цих випадках причетний периферичний фактор резистентності до інсуліну, який секретується клітинами пухлини. Тому факт, що за відсутності ожиріння та сімейного або особистого анамнезу на діабет діагноз аденокарциноми слід підозрювати у випадках пізнього діабету (аденокарцинома підшлункової залози становить лише 5% випадків пізнього діабету) [ 9].
З іншого боку, мета-аналіз усіх опублікованих серій показує підвищений ризик розвитку аденокарциноми у випадку старого діабету (> 10 років еволюції) (відносний ризик між 1,6 і 2,8). Патофізіологія невідома, але відносний ризик підвищений [10].
Сімейні фактори
»Сімейний онкологічний синдром
За даними країн та команд, сімейний рак підшлункової залози визначається як існування двох-трьох випадків раку підшлункової залози у родичів першого ступеня. Спадкування відбувається автосомно-домінантно. Ген невідомий, і практичне ставлення до виявлення не кодифіковано рекомендаціями, що варіюються від "профілактичної панкреатектомії" до щорічної ендоскопії.
»Інші спадкові раки
Деякі сімейні синдроми раку також несуть ризик раку підшлункової залози: синдром Пеутца-Єгерса є рідкісним синдромом. Це аутосомно-домінантне сімейне захворювання з сильним проникненням гена STK11, що переноситься хромосомою 19p13.3. Це поліпоз, який може бути дифузним по всьому травному тракту, але зазвичай переважає в тонкому кишечнику, як гамартома. Виродження є винятковим. Однак у пацієнта з синдромом Peutz-Jeghers у 18 разів збільшується ризик розвитку раку травної системи або позатравного тракту, що включає підшлункову залозу, молочну залозу, яєчники, легені.
Синдром HNPCC та Ataxietelangectasias становлять ризикові ситуації щодо раку підшлункової залози, а також синдрому FAMM (сімейної атипової багатоклітинної меланоми) та сімей раку молочної залози з мутацією гена BRCA2.
Передракові ураження підшлункової залози
»Дисплазія - походження від раку
Канцерогенез підшлункової залози стає все більш відомим і, як і товста кишка, проходить через передракові ураження, починаючи від папілярної протокової гіперплазії, гіперплазії з дисплазією, потім раку in situ до інвазивної аденокарциноми (ураження під назвою "Pan IN" для "панкреатичної інтраепітеліальної неоплазії"). Існують класичні генетичні аномалії раку підшлункової залози, починаючи від ранньої мутації онкогену k-ras, потім генів супресорів пухлини p16, p53 і, нарешті, DPC4 на пізній стадії. Ці передракові ураження та генетичні відхилення є в ураженнях, схильних до раку підшлункової залози. Їх виявлення важко, враховуючи труднощі доступу до тканин підшлункової залози, крім того, відсутність "специфічних ранніх клінічних ознак" раку підшлункової залози.
»TIPMP
»Муцинозні цистаденоми
Серед кістозних пухлин підшлункової залози муцинозні цистаденоми оцінюють ризик дегенерації в 50%. Це уністичні та макрокістозні ураження. Рівень онкомаркерів (ACE, CA19-9) високий у кістозній рідині, цю рідину можна взяти на ендоскопічне ультразвукове дослідження до операції для підтвердження діагнозу. Дійсно, при цьому виді ураження потрібне висічення. Псевдосолідні та папілярні пухлини також мають дегенеративний потенціал - це ураження з подвійним твердим та кістозним компонентом, які легко зустрічаються у молодих жінок. Хірургічне висічення також є правилом.
»Хронічний кальцифікуючий панкреатит
Навіть якщо існують так звані "незрозумілі" фактори, такі як тютюн та алкоголь, хронічний кальцифікуючий панкреатит (ПКК) є фактором ризику раку підшлункової залози (відносний ризик від 1,8 до 2 до десяти років) [1, 13-14]. Вважається, що цей ризик частіший при спадковому хронічному панкреатиті, цей ризик зростає з віком [15] та у разі передачі захворювання від батька. Сукупний ризик розвитку аденокарциноми при хронічному панкреатиті, незалежно від етіології, становить 4% на 25 років курсу. Патофізіологія до кінця не відома, але ми виділяємо ті самі протокові аномалії (папілярна гіперплазія, Pan IN) та генетичні аномалії, як і при раку (k-ras, P16, DPC4), не маючи змоги викрити формальне запалення, тютюн або алкоголь [16 ].
Кого і як слідкувати ?
»Пухлини підшлункової залози
При муцинозних цистаденомах зазвичай пропонують висічення. Однак існує 10% серозних цистаденом (які не дегенерують), які перебувають у макрокістозній формі, і пункція з аналізом пункційної рідини тому корисна для диференціальної діагностики [17]. У разі хірургічного ризику може бути проведена дискусія щодо існування "пейоративних морфологічних ознак", що передбачають дегенерацію (КТ та ендоскопія), таких як потовщення тім'яної тканини кісти, лімфаденопатія, інвазія сусідніх анатомічних структур.
Щодо TIPMP, теоретично показано хірургічне втручання з огляду на ризик дегенерації, тим більше, що пухлина є симптоматичною. В даний час дискусія зосереджена на "збройному нагляді" за формами, що досягають лише вторинних каналів з менш дегенеративним потенціалом. Тому ми можемо зосередитися на "морфологічних критеріях підозри на дегенерацію", таких як тканинні вузлики в стінці кіст, кісти діаметром більше 3 см, лімфаденопатія та інвазія сусідніх анатомічних структур [18]. Однак, оскільки природна історія цих уражень невідома, цей моніторинг слід проводити в проспективних дослідженнях без втрати спостереження за пацієнтами. Для інших TIPMP необхідне висічення, якщо поле дозволяє йому за допомогою хорошого аналізу часу встановити межі висічення. Важливий післяопераційний моніторинг (особливо якщо є вогнища дисплазії). Він повинен бути клінічним, але також морфологічним (КТ, КР-МРТ та/або ендоскопія).
»Хронічний панкреатит
»Сімейний рак
Немає чітко встановлених рекомендацій щодо спостереження за людьми, що належать до сім'ї групи ризику (або навіть інших форм, пов'язаних із сімейними раковими синдромами), а за відсутності ідентифікованого гена скринінг неможливий. Ендоскопія була б найнадійнішим обстеженням для найкращого огляду підшлункової залози, але вік і частота показників невідомі (КТ черевної порожнини з тонкими ділянками підшлункової залози може бути альтернативою, не підтвердженою в даний час).
»Поширені практичні ситуації
Гострий ідіопатичний панкреатит, який часто повторюється, піднімає проблему жовчного мікролітіазу. Тим не менш, існує проблема невеликих пухлинних уражень, діагностика яких утруднена за допомогою візуалізації гострої фази панкреатиту. Це викликає інтерес до віддаленої морфологічної оцінки (зокрема, ендоскопії), щоб не "пропустити" невелику аденокарциному або резектабельний ТІПМП на корисному етапі [20].
Законодавчим є нещодавній випадок діабету у суб’єкта віком старше 50 років або з сімейною історією діабету робити КТ черевної порожнини з тонкими ділянками підшлункової залози. Дослідження підшлункової залози також слід проводити пацієнтам із діабетом із симптомами живота або втратою ваги.
Висновок
Тому ризикові ситуації щодо аденокарциноми підшлункової залози залишаються узагальненими: історія діабету, наявність хронічного панкреатиту, що розвивається більше 15 років, муцинозні пухлини муцинозної цистаденоми або типу TIPMP. Візуалізацію слід проводити, як тільки виникають клінічні сумніви, такі як нещодавно перенесений діабет з розладами травлення або втратою ваги, гострий ідіопатичний панкреатит, який часто повторюється. Ця візуалізація повинна бути якісною, спрямована пункція може врешті-решт зняти певні сумніви. Однак сьогодні важко поставити ранню діагностику за відсутності сироваткових маркерів раку підшлункової залози та конкретних клінічних ситуацій на ранніх стадіях. Тим не менше, доброякісними пухлинами групи ризику слід знехтувати: це єдиний прагматичний спосіб раннього лікування раку підшлункової залози.
1. Corcos O, Ruszniewski P. Епідеміологія та фактори ризику аденокарциноми підшлункової залози. У Договорі про клінічну панкреатологію PLévy, P. Ruszniewski & A. Sauvanet edit, 2005 Flammarion, Париж, с. 156-160.
2. Warshaw, AL, Fernandez-del-Castillo, C. Pancreaticcarcinoma. NEng JMed 1992; 326: 455-65.
3. Buscail L, Pagès P, Berthelémy P, Fourtanier F, Frexinos J, Escourrou J. Роль EUS у лікуванні підшлункової залози та ампулярної карциноми: проспективне дослідження з оцінкою резектабельності та прогнозу. Gastrointest Endosc 1999; 50: 34-4.
4. Escourrou J, Pagès P, Moreau J, Buscail L. Прогноз раку підшлункової залози. Gastroenterol Clin Biol 2001; 25 (2 Pt2): C30-3.
5. Lowenfels AB, Maisonneuve P. Екологічні фактори та ризик раку залози. Панкреатологія 2003; 3: 1-7.
6. Michaud DS, Giovannucci E, Willett WE, Colditz GA, Stampfer MJ, Fuchs CS. Фізична активність, ожиріння, зріст та ризик раку підшлункової залози. JAMA 2001; 286: 921-9.
7. Silverman DT, Dunn JA, Hoover RN. Куріння сигарет і рак підшлункової залози: дослідження з контролем випадків на основі прямих співбесід. JNatl Cancer Inst 1994; 56: 1510-16.
8. Gullo L, Pezzilli R, Morselli-Labate AM. Діабет та ризик раку підшлункової залози. Італійська дослідницька група підшлункової залози. NEngl JMed 1994; 331: 81-4.
9. Damiano J, Bordier L, Le Berre JP. Чи слід рекомендувати візуалізацію підшлункової залози пацієнтам старше 50 років, коли діабет виявляється через гострі симптоми? Діабет Метаб 2004; 3: 203-7.
10. Еверхарт Дж., Райт Д. Цукровий діабет як фактор ризику раку підшлункової залози. Мета-аналіз. JAMA 1995; 273: 1605-9.
11. Lévy P, Ruszniewski P, Bernades P. Природна історія хронічного алкогольного панкреатиту. Gastroenterol Clin Biol 2000; 24: 725-41.
12. Talamini G, Falconi M, Bassi C, et al. Захворюваність на рак при перебігу хронічного панкреатиту. Am JGastroenterol 1999; 94: 1253-60.
13. Карлсон Б.М., Екбом А., Йозефссон С., Маклафлін Дж. К., Фраумені Дж. Ф. Молодший, Нірен О. Рискофпанкреатичний рак після панкреатиту: асоціація, що виникає через змішання? Гастроентерологія 1997; 1 3: 587-92.
14. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G, et al. Панкреатит і ризик раку підшлункової залози. Міжнародна дослідницька група з питань панкреатиту. NEngl J Med 1993; 328: 1433-7.
15. WhitcombDC, Applebaum S, Martin SP. Спадковий панкреатит і панкреатична карцинома. Ann NYAcad Sci 1999; 880: 201-9.
16. Costentin L, Pagès P, Bouisson M, Berthelémy P, Buscail L, Escourrou J, Pradayrol L, Vaysse N. Часте видалення генів супресорів пухлини у чистого підшлункового соку у пацієнтів з пухлинними або неопухолевими захворюваннями підшлункової залози. Панкреатологія 2002; 2: 17-25.
17. Buscail L, Faure P, Bournet B, Escourrou J. Інтервенційне ендоскопічне ультразвукове дослідження при захворюваннях підшлункової залози. Панкреатологія, 2006; 6: 7-16.
18. Maire F, Hammel P, Terris B. Прогноз злоякісних внутрішньопротоково-папілярних муцинозних пухлин підшлункової залози після хірургічної резекції. Порівняння з аденокарциномою протокової залози підшлункової залози Gut 2002; 5: 717-22.
19. Бускейл Л. Діагностика та лікування хронічного панкреатиту. Press Med 2001; 30: 921-9.
20. Escourrou J, Buscail L. Які дослідження перед імовірним панкреатитом NonANonB? Gastroenterol Clin Biol 2001; 25 (1 доповнення): 1S28-33.
Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія