Фармацевтична композиція для контролю над збільшенням маси тіла за допомогою S-фенотропілу -
1. Фармацевтична композиція для контролю над збільшенням маси тіла у людей та тварин, що містить S-фенотропіл ((S) -2- (2-оксо-4-фенілпіролідин-1-іл) ацетамід) у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розчинником або перевізник.
2. Фармацевтична композиція за п. 1 для перорального або сублінгвального введення у формі таблетки, таблетки, вкритої оболонкою, капсули, каплет, драже або гранул, порошку або розчину, що містить 0,01-0,5 г вагового активного інгредієнта в кожному Таблетка, капсула, драже або доза гранул або порошку, або 0,01-20% розчину, або у вигляді сиропу для перорального прийому.
3. Фармацевтична композиція за п. 1 для парентерального введення у формі стерильного розчину, що містить 0,01-0,5 г активного інгредієнта, речовини в кожній дозі для парентерального введення разом з фармацевтично прийнятним носієм.
4. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 10-500 мг S-фенотропілу в ній.
5. Фармацевтична композиція за пп.1 і 3, яка підходить для парентерального введення в цьому розчині, містить 0,01-10 мг/мл S-фенотропілу.
6. Фармацевтична композиція по п.1 для профілактики та лікування захворювань, які мають патогенез із ожирінням.
7. Фармацевтична композиція по п.1 для профілактики та лікування захворювань, при яких захворювання викликане малорухливим способом життя і підвищеним апетитом.
8. Фармацевтична композиція по п.1 для профілактики та лікування захворювань, при яких захворювання відносяться до групи метаболічного синдрому та цукрового діабету.
9. Фармацевтична композиція, що містить S-фенотропіл, для профілактики та лікування захворювань, що збільшують приріст маси тіла у людей та тварин після застосування ліків.
Винахід відноситься до медицини, зокрема до фармацевтичних композицій, що містять S-фенотропіл ((S) -2- (2-оксо-4-фенілпіролідин-1-іл) ацетамід)) та їх використання для контролю над збільшенням маси тіла. Однією з невирішених проблем медицини є профілактика та лікування ожиріння, особливо у хворих на цукровий діабет або метаболічний синдром, а також у пацієнтів з основним захворюванням, яке обмежує їх фізичну активність (DW Haslam, W. Ph Т. Джеймс. Приборкання епідемії ожиріння, The Lancet, том 367, випуск 9522, 13-19 травня 2006 р., Сторінка 1549).
Спроби зменшити приріст маси тіла, застосовуючи сегмент різних фармакологічних препаратів, таких як B. Орлістат, Lorcaserin, Sibutramine, Rimonabant, Metformin, Exenatid, Pramlintide та їх комбінації, такі як Redux та Phen-pen, описані на веб-сайті http://en.wikipedia.org/wiki/ Ліки проти ожиріння.
Одним з небагатьох препаратів, яким дозволено контролювати масу тіла, є орлістат. Препарат блокує активність ліпаз та пригнічує всмоктування жирів у шлунково-кишковому тракті. На жаль, прийом цього препарату призводить до неприємних сенсорних побічних ефектів у пацієнта та скарг на шлунково-кишковий тракт, включаючи стеаторею, і може призвести до дискомфорту при контролі випорожнення. Більш серйозними побічними ефектами при застосуванні Орлістату є важкі ураження печінки, спричинені ліками (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafetv/PostmarketDrugSafetvInformation forPatientsandProviders/ucm213038.htm).
Тим часом лоркасерин був розроблений як пригнічувач апетиту з ефектом, пов’язаним з його властивістю як селективного агонізуючого рецептора 5HT2C (Thomsen, WJ; Grottick, AJ; Menzaghi, F.; Reyes-Saldana, H.; Espitia, S.; Yuskin, Д.; Вілан, К.; Мартін, М. та співавт. (2008). "Лоркасерин, роман, селективний агоніст 5-гідрокситритаміну2С для людей: фармакологічна характеристика in vitro та in vivo". Журнал фармакології та експериментальної терапії 325 (2): 577-587). На жаль, цей препарат викликає у пацієнтів різноманітні побічні ефекти, такі як головний біль, інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, синусит та нудота, хоча може спричиняти гіпоглікемію, біль у спині, кашель та блювоту у пацієнтів із діабетом. Препарат викликав канцерогенність у тестах на щурах і може призвести до серотонінового синдрому (http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm309993.htm, http://www.sfgate.com/business/article/ Співробітники FDA-кажуть-Арена-дієта-таблетки-пов'язана-з-раком-3174771.php).
Сибутрамін порівняно широко поширений у контролі маси тіла. Це інгібітор зворотного захоплення серотоніну норадреналіну серотоніном. На жаль, цей препарат може призвести до раптової смерті пацієнта, серцевої недостатності, інфаркту нирок та розладів шлунково-кишкового тракту і тому застосовувався в різних країнах, таких як США, Англія, ЄС, Австралія, Канада та Колумбія вже вийшли з ринку (http://en.wikipedia.org/wiki/Anti-obesity_medication).
Продаж препарату, що знижує апетит, рімонабанту, який є оборотним інгібітором канабіноїдного рецептора CB1, також припинено, оскільки цей препарат може спричинити важку депресію та самогубство (http://news.bbc.co.Uk/2/hi/ здоров'я/7687311.stm).
Метформін також використовується для контролю ваги у хворих на цукровий діабет. Препарат зменшує неосинтез глюкози в печінці (George A. Braty and Frank L. Greenway (1999). "Сучасні та потенційні препарати для лікування ожиріння: Таблиця 19: Клінічні випробування з метформіном для лікування діабетиків із ожирінням". Відгуки про EndoCrine 20 (6): 805-87). Цей препарат викликає серйозні шлунково-кишкові розлади, такі як фенформін, і може призвести до пов'язаних з цим індукованого молочнокислого ацидозу та проблем зі здоров'ям.
Ексенатид - це високомолекулярна речовина, рекомендована для контролю маси тіла. Це агоніст GLP-1 (агоніст глюкагон-пепід-1), який зазвичай вводять при терапії цукрового діабету 2 типу. Діючою речовиною препарату є синтетичний гормон екзендін-4. Тому можливе лише парентеральне введення препарату. Гормон амілін та його синтетичний аналог Pramlintyd, який використовується для терапії цукрового діабету, виявляють певні дії, пов'язані зі зменшенням маси тіла. Однак цей препарат також вимагає парентерального введення (Jones MC (2007). "Терапія діабету: прамлінтид та ексенатид" Американський сімейний лікар 75 (12): 1831-5).
Групи препаратів, що вивільняють серотонін, також використовувались для контролю маси тіла. До них належать фенфлурамін, дексфенфлурамін, левофлурамін, норфенфлурамін, бенфлуорекс та ін. Це амфетаміноподібні речовини без будь-якої психологічно подразнюючої дії. На жаль, препарати цього типу, такі як сибутрамін, показали стійкий вплив на серце, особливо на клапани серця, що пов’язано з їх дією з рецептором серотоніну-2b. Тому розробка перорально введеного препарату для контролю маси тіла, який підходить для тривалого застосування і не викликає звикання та інших серйозних побічних ефектів, як і раніше є актуальною проблемою.
Ми зробили несподіване відкриття, яке може досягти мети винаходу, коли фармацевтичні композиції, що містять S-фенотропіл, використовують для контролю маси тіла. Препарат R, S-фенотропіл (Carphedon) відомий в Росії та інших країнах СНД. Рацемічний R, S-фенотропіл - це ноотропний препарат, який за своєю активністю перевищує Пірацетам 30–60 (Malykh AG, Sadaie MR (2010), Пірацетам та подібні до Пірацетаму препарати: від базових досліджень до нових клінічних застосувань при захворюваннях ЦНС. Медикамент 70: 287-312). Фармацевтичні композиції з рацемічним R, S-фенотропілом рекомендуються як препарати, які також стимулюють фізичну працездатність людей і толерантні до впливу застуди.
Також стверджується, що рацемічний фенотропіл можна використовувати для контролю надбавки ваги у пацієнтів із ожирінням. (http://pharmdav.com/index.php?route=product/product&product>
Таким чином ми несподівано виявили, що, хоча енантіомери R та S фенотропілу мають подібний вплив на деякі фізіологічні процеси, S-фенотропіл має несподівані та значні переваги щодо можливостей фармацевтичних композицій з цією речовиною для перорального контролю маси тіла, оскільки не впливає на характеристики ЦНС R, S- та R-фенотропіл в тій мірі, що використання фармацевтичних композицій, що містять S-фенотропіл, у медицині для контролю захворювань, які безпосередньо не впливають на пов'язану функцію ЦНС стосуються.
Тому нам несподівано вдалося продемонструвати, що, на відміну від рацемічного R, S-фенотропілу та R-фенотропілу, фармацевтичні композиції з S-фенотропілом забезпечують досягнення мети винаходу - розробки високоефективного препарату для контролю маси тіла без значних негативних наслідків функція ЦНС, яка також не мала б психостимулюючого впливу на характеристики допінгу.
Тема винаходу характеризується, але не обмежується наступними прикладами.
. Локомотор у випробуванні на відкритому полі. Зв'язки були здійснені в i. стор. Вводили дози 5, 10 та 50 мг/кг. Поведінку мишей спостерігали через 30, 60, 120, 180 і 240 хвилин після введення речовин. (A) Відстань (см/4 с) 60 хв після введення речовин; (B) Пробіг на відстань (см/4 с) у різний час у випадку дози 50 мг/кг; (C) Швидкість руху (см/с) 60 хв після введення речовин; (D) Швидкість руху (см/с) у різний час у випадку дози 50 мг/кг. Результати перевіряються як середнє значення ± SEM * p # p). Всі випробувані сполуки показали антидепресивний ефект порівняно з контрольними тваринами [F (12,116) = 25,05, с
. Антидепресантна активність при вимушеному плаванні. Зв'язки були я. стор. вводили у дозах 10, 50 та 100 мг/кг за 30 хвилин до тесту. Результати наведені як середнє значення ± S. E. M. * p # p). Як видно на Фіг.1, ін'єкція R-фенотропілу мишам у дозах 1 і 10 мг/кг збільшує латентний період на 195% та 185% порівняно з контрольною групою (p
. Оцінка процесу пам'яті в тесті пасивного уникнення. Зв'язки були я. стор. Призначають за 60 хвилин до тесту у дозах 1 та 10 мг/кг. Результати наведені як середнє значення ± S. EM * p # p Приклад 4. Інгібуючий вплив на м'язову силу та координацію для R-фенотропілу в циліндрах, на розтягуючу силу та випробування на торсіон, ED50 для R-фенотропілу становить 258 ± 25, 250 ± 40 та 320 ± 60 мг відповідно/кг (Таблиця 1).
Рацемічний та S-фенотропіл не впливали на м’язову силу та координацію до дози 500 мг/кг. У дозі 500 мг/кг жодна з сполук не впливала на ректальну температуру (табл. 1). Таблиця 1 Вплив речовин на м’язовий тонус, координацію та температуру тіла.
Зв'язки були здійснені в i. стор. Вводяться дози 50, 100, 250 та 500 мг/кг. Вплив речовин у різних тестах оцінювали через 30, 60, 120 та 180 хвилин після введення сполук. Значення ED50 розраховували шляхом аналізу пробітів.
. Збільшення маси тіла щурів Результати наведені як середнє значення S. E. M. * p # p
. Збільшення маси тіла щурів (одиниць AUC) на 12 тижні експерименту. Результати наведені як середнє значення ± S. E. M. * p # p
. Збільшення маси жиру щурів на 12 тижні експерименту. Результати представлені як середнє значення ± S. E. M. * p # p таблиця результатів
Отже, експерименти in vivo переконливо доводять, що запатентована фармацевтична композиція S-фенотропіл дозволяє досягти мети винаходу і що відбувається значне зменшення приросту маси тіла у генетично схильних тварин.
Фармацевтичні композиції S-фенотропілу для перорального введення, вкриті або не вкриті оболонкою, у формі капсул, таблеток, гранул, вкритих оболонкою таблеток або розчинів, сиропів та інших фармацевтичних форм, що вводяться перорально, зараз придатні для використання. Традиційні методи виготовлення лікарських форм можуть бути використані при їх виготовленні. Перевага віддається композиціям, які дозволяють виробляти лікарські форми, що вводяться всередину, а також сиропам та розчинам, що містять S-фенотропіл та його допоміжні речовини.
Наприклад, однією з можливих фармацевтичних композицій, що ілюструють даний винахід, є наступна композиція. Виготовлення таблеток з S-фенотропілом.
Виклад вмісту композиції для виготовлення капсул є наступним:
Коли S-Фенотропіл або його фармацевтично прийнятну сіль вводять перорально у вигляді ін'єкції або у вигляді краплі, сиропу або напою, фармацевтична композиція Фенотропіл у загальній кількості 0,01-20% по масі та фармацевтично прийнятний розріджувач, наприклад - дистильована вода, ізотонічний, глюкозний або буферний розчин.
Якщо діюча речовина вводиться у формі таблеток, капсул, таблеток, вкритих оболонкою, гранул, порошку або капсул, це повинен бути S-фенотропіл або його фармацевтично прийнятна сіль, виходячи із загальної кількості 0,01-0,1 г у таблетці, каппле, Таблетки та капсули, вкриті оболонкою, або містяться в дозі порошку або гранул.