Фармакологічні підходи для профілактики діабету 2 типу - Swiss Medical Review
резюме
Швидке збільшення поширеності діабету 2 типу вимагає впровадження стратегій профілактики. На додаток до основних гігієно-дієтичних заходів, останні фармакологічні підходи нещодавно надали підтвердження певної ефективності у суб'єктів ризику через наявність надмірної ваги та/або зниження толерантності до глюкози. Це стосується кількох пероральних антидіабетиків, таких як метформін, акарбоза або навіть троглітазон. Це також стосується ліків проти ожиріння, таких як орлістат і, можливо, сибутрамін. Інгібування ренін-ангіотензинової системи за допомогою інгібітора перетворюючого ферменту або селективного антагоніста рецептора AT1 може, крім захисту від серцево-судинних ускладнень, запобігти появі діабету типу 2. Нарешті, роль гіполіпідемічних препаратів залишається суперечливою. Для підтвердження цих результатів проводяться нові перспективні дослідження.
Вступ
Всесвітня організація охорони здоров’я визначила боротьбу з діабетом 2 типу однією з пріоритетних цілей 1, і в даний час профілактика цієї хвороби знаходиться в центрі уваги з огляду на справжню "епідемію", яка розпочалася нещодавно та, як передбачається, погіршиться протягом наступних десятиліть. 2,3 Різні інтервенційні випробування показали, що можна запобігти появі діабету 2 типу у пацієнтів групи ризику або за допомогою способу життя та дієтичних заходів, або за допомогою фармакологічних підходів. Два останніх великих проспективних дослідження, одне проведене у Фінляндії, інше в США, 5 повідомили про зменшення відносного ризику розвитку діабету 2 типу на 58% у суб'єктів із зниженою толерантністю до глюкози, які отримували користь від відповідної дієти (обмеження калорій при необхідності та оптимізація розподілу поживних речовин) та регулярна програма вправ. Тут ми узагальнюємо результати проспективних досліджень, проведених з різними фармакологічними підходами: 1) пероральні антидіабетики; 2) препарати проти ожиріння; 3) інгібітори ренін-ангіотензинової системи та 4) гіполіпідемічні препарати.
Пероральні протидіабетичні засоби
Існує кілька класів пероральних антидіабетиків, сульфонілсечовини, бігуанідів (єдиним представником яких є метформін), інгібіторів альфа-глюкозидази (акарбоза), тіазолідиндіонів (розиглітазон, піоглітазон) та глінідів (репаглінід, натеглінід). 6
Сульфонілсечовини
Сульфонілсечовини стимулюють секрецію інсуліну, закриваючи калієві канали В-клітин острова Лангерганса підшлункової залози. 7 Попередні дослідження вже припускали, що введення сульфонілсечовини (у цьому випадку толбутаміду) пацієнтам із зниженою толерантністю до глюкози могло уповільнити прогресування до встановленого діабету 2 типу. 8 Однак вони ніколи не призвели до реалізації цієї стратегії, ймовірно, через ризик гіпоглікемічної аварії, занадто високий з таким типом молекул у суб'єктів, які не страждають на діабет.
Метформін
Метформін - це препарат, який покращує толерантність до глюкози різними механізмами, без прямого впливу на секрецію інсуліну: певний аноректичний ефект, незначне зниження всмоктування глюкози в кишечнику, помірне збільшення утилізації глюкози в тканинах і, перш за все, зменшення вироблення глюкози в печінці. 9 Це особливо показано у хворих на цукровий діабет 2 типу із надмірною вагою, навіть якщо можна передбачити інші потенційні показання, такі як плюриметаболічний синдром. Ми показали, що метформін покращує чутливість до інсуліну та толерантність до глюкози у пацієнтів із ожирінням із зниженою толерантністю до глюкози вже після 48 годин лікування 2 х 850 мг на день. 11
Програма профілактики діабету (DPP) - нещодавно опубліковане американське багатоцентрове контрольоване перспективне дослідження. 5 Він випадковим чином розподіляв пацієнтів з індексом маси тіла (ІМТ) більше 24 кг/м 2 і демонструючи зниження толерантності до глюкози у трьох групах втручання: модифікація способу життя (n = 1079), лікування метформіном (2 х 850 мг на день; n = 1073) та лікування плацебо (n = 1082). Після середнього спостереження 2,8 року частота діабету становила 11% на рік у групі плацебо, 7,8% на рік у групі метформіну та 4,8% на рік у групі гігієни. Порівняно з плацебо, зниження на 31% (р 30 кг/м 2 і перш за все> 36 кг/м 2) та у пацієнтів з найвищим рівнем глюкози в крові натще на момент вступу в дослідження (між 110 -126 мг/дл або 6,1-7,0 ммоль/л).
Акарбозний
Тіазолідиндіони
Глініди
Глініди - це новий клас секретагогів інсуліну, які відрізняються від сульфонілсечовин своєю швидшою та коротшою дією. Вони діють спеціально на ранню фазу секреції інсуліну у відповідь на їжу, зменшують пік гіперглікемії після їжі та захищають пізню секреторну реакцію інсуліну клітини B. 17 Перспективне багатоцентрове плацебо-контрольоване дослідження, дослідження NAVIGATOR (Nateglinide And Valsartan in В даний час проводиться дослідження з вивчення результатів толерантності до глюкози) для перевірки гіпотези профілактики діабету 2 типу препаратом цього класу, натеглінідом, у пацієнтів із зниженою толерантністю до глюкози. 18
Препарати проти ожиріння
Ожиріння, безумовно, є найважливішим чинником ризику розвитку діабету типу 2. 19 Тому безперечним є те, що запобігання надмірній вазі або його корекція є двома основними елементами у профілактиці діабету. Тип 2. Кілька досліджень показали, що втрата кількох кілограмів, незалежно від засобів, що його спричиняють, вже достатньо для поліпшення метаболічного прогнозу. 1 Так, наприклад, у двох нещодавно опублікованих та цитованих раніше дослідженнях способу життя, втрата ваги 4,5 становила лише 4-6 кг у групі втручання порівняно з контролем приблизно через три роки спостереження, і це помірне зниження ваги дозволило суттєво зменшити на 58% відносний ризик розвитку діабету 2 типу.
Серед старих препаратів, що застосовувались при лікуванні ожиріння, серотонінергічні засоби, такі як фенфлурамін та дексфенфлурамін, продемонстрували покращення чутливості до інсуліну, частково незалежне від втрати ваги, та покращення чутливості до інсуліну. 21 Однак вони були вилучені з ринку наприкінці 1997 року через несприятливий вплив серцевого клапана. Серед нещодавно проданих препаратів проти ожиріння, різні дослідження показали, що прийом орлістату, інгібітора кишкової ліпази 22 або сибутраміну, інгібітора зворотного захоплення нейронального серотоніну та норадреналіну, 23 зміг сприяти зниженню ваги у хворих на цукровий діабет 2 типу та покращити їх метаболічний контроль, а також різні судинні фактори ризику, пов’язані із надмірною вагою. 24.25
Орлістат був предметом спеціальних досліджень з профілактики діабету 2 типу у осіб із ожирінням, що перебувають у групі ризику. 26 Було показано, що помірне зниження ваги, яке з часом спостерігається при застосуванні орлістату, може покращити чутливість до інсуліну та функцію острівців В-клітин у підшлунковій залозі пацієнтів із ожирінням. 27 Крім того, мета-аналіз враховував результати кількох плацебо-контрольованих клінічних випробувань з орлістатом, в яких гіперглікемія, спричинена пероральним шляхом, була досягнута до та після двох років лікування. 28 Показано, що кількість пацієнтів, що переходили від нормальної або зниженої толерантності до глюкози до діабету 2 типу, була значно зменшена в групі орлістатів, тоді як навпаки, кількість пацієнтів, що поліпшували свою толерантність до глюкози, була значно вищою при застосуванні орлістату порівняно з плацебо. Наскільки нам відомо, цей тип дослідження профілактики діабету 2 типу ще не опублікований із застосуванням сибутраміну. 29
Інгібітори ренін-ангіотензинової системи
Деякі дослідження припускають, що інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) можуть покращити чутливість до інсуліну. Цей сприятливий ефект може бути результатом поліпшення ендотеліальної функції та мікроциркуляції, зокрема на судинних ділянках скелетних м’язів, що призведе до кращого доступу інсуліну до його клітинних рецепторів і, отже, полегшення метаболічної дії гормону . 30 Три великі проспективні дослідження нещодавно продемонстрували можливість запобігання прогресуванню до діабету 2 типу шляхом інгібування ренін-ангіотензинової системи у пацієнтів із підвищеним судинним ризиком, зокрема після наявності артеріальної гіпертензії. 31
Дослідження CAPPP
Основною метою дослідження CAPPP (Проект профілактики каптоприлу) 32 було порівняння ефективності введення інгібітора АПФ каптоприлу (n = 5492) та ефективності звичайного лікування (діуретик або b-блокатор; n = 5493), у профілактиці серцево-судинної захворюваності та смертності у пацієнтів з есенціальною гіпертензією. Хоча не спостерігається суттєвої різниці в контролі артеріального тиску або частоті серцево-судинних ускладнень між цими двома групами після середнього спостереження 6,1 року, ризик розвитку цукрового діабету в ході дослідження, використовуваного як вторинна кінцева точка, незначно, але суттєво нижчий при IEC, ніж при застосуванні діуретиків або b-адреноблокаторів: 337 проти 380 пацієнтів; відносний ризик = 0,86; р = 0,039.
НАДІЯ дослідження
Дослідження HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) - це велике контрольоване клінічне випробування, проведене згідно "рандомізованого" подвійного сліпого протоколу, спрямоване на аналіз серцево-судинних захисних ефектів від прийому інгібітора АПФ раміприлу в дозі. 10 мг/день (n = 4645), порівняно з плацебо (n = 4652). 33,34 На додаток до значного зменшення первинної складової серцево-судинної кінцевої точки на 22% (с
Дослідження ЖИТТЯ
Дослідження LIFE (втручання Лосартану для зниження кінцевої точки при гіпертонії) - це подвійне сліпе, контрольоване клінічне випробування, що порівнює лікування лозартаном, селективним антагоністом рецепторів ангіотензину II AT1 (n = 4605) або атенололом, агентом, який вибірково блокує бета-терапію. -1 адренергічні рецептори (n = 4588). Для порівнянного зниження артеріального тиску лозартан викликає, порівняно з атенололом, значне зниження (-13%, р = 0,021) складеного первинного показника результату, а саме виникнення первинної серцево-судинної події. Крім того, ризик розвитку діабету 2 типу протягом трьох років дослідження також суттєво знижується у групі, яка отримує лозартан, порівняно з групою, яка отримує атенолол: відносне зниження ризику на 25% (р
З огляду на ці дещо несподівані, але надзвичайно відтворювані результати, були заплановані нові проспективні дослідження, основна мета яких - проаналізувати цю діяльність щодо запобігання діабету 2 типу шляхом інгібування системи ренін-ангіотензин. Два дослідження, що проводяться в даний час, були розроблені за схемою типу "подвійного факторіалу", де препарат-інгібітор ангіотензину порівнюють з плацебо, окремо або в комбінації з новим пероральним протидіабетичним препаратом. Вищезазначене дослідження DREAM порівнює ефект раміприлу, того самого інгібітора АПФ, що застосовувався у дослідженні HOPE, та плацебо (можливо, у поєднанні з розиглітазоном). У дослідженні NAVIGATOR, про яке також вже згадувалося, порівнюється ефект валсартану, специфічного антагоніста рецепторів ангіотензину II AT1, та плацебо (можливо, у поєднанні з натеглінідом). 18
Гіполіпідемічні препарати
Висновки
Профілактика діабету 2 типу є основною проблемою для охорони здоров’я з огляду на високу поширеність захворювання, яке також зростає, та значну захворюваність та смертність, пов’язану з цим. Перш за все слід надати гігієнічним та дієтичним заходам, що поєднують адаптовану дієту та регулярні фізичні навантаження, які виявились надзвичайно ефективними. Також можна розглянути кілька фармакологічних альтернатив, спрямованих насамперед на зниження резистентності до інсуліну через зниження ваги (препарати проти ожиріння, такі як орлістат), полегшення клітинної дії інсуліну (метформін, тіазолідиндіони) або навіть поліпшення мікроциркуляції тканин (інгібітори ангіотензину II). ). Враховуючи етіопатогенез та складну патофізіологію діабету 2 типу, однак є ймовірність того, що для реальної фармакологічної профілактики захворювання доведеться провести кілька синергетичних втручань, що діють спільно на чутливість до інсуліну та секрецію інсуліну, і це завжди у поєднанні з необхідні гігієнічно-дієтичні заходи.