Фармакологічний контроль; Постпрандіальна гіперглікемія - швейцарський медичний огляд
резюме
Нещодавно були розроблені різні фармакологічні підходи для кращого контролю гіперглікемії після їжі - тривало заниженого фактора дисбалансу метаболізму та серцево-судинного ризику. Можливі два основні підходи: уповільнити засвоєння травою вуглеводів з їжі або забезпечити кращу інсулінізацію відразу після їжі. Деякі гормони (амілін, глюкагоноподібний пептид-1) уповільнюють спорожнення шлунка, тоді як інгібітори альфа-глюкозидази (акарбоза, міглітол) уповільнюють кишкове всмоктування вуглеводів. Інсулінізація з більш фізіологічним кінетичним профілем може бути досягнута за допомогою нових, більш швидких та короткочасних секретагогів інсуліну з сімейства глінідів (репаглінід, натеглінід) при діабеті 2 типу та надшвидких аналогів інсуліну (інсулін ліспро, інсулін Asp B28) при цукровому діабеті 1 типу.
Вступ
У звичайних пацієнтів прийом їжі призводить до майже негайного підвищення рівня цукру в крові та надзвичайно швидкої, але відносно швидкоплинної реакції на інсулінемію. Постпрандіальна гіперглікемія обмежена, як за амплітудою, так і за часом, через самі характеристики секреції інсуліну та чудову чутливість клітин печінки та м’язів до дії гормону. 1 Для хворого на цукровий діабет характерна хронічна гіперглікемія як у її базальному, так і в постпрандіальному компонентах. Гіперглікемія після їжі - це перш за все наслідок недосконалого пригнічення вироблення глюкози в печінці після їжі. Ця аномалія пояснюється недостатньою інсулінізацією протягом години після їжі в поєднанні з відносною стійкістю гепатоцитів до дії інсуліну.
Перевага контролю постпрандіальної гіперглікемії
Численні фундаментальні, клінічні та епідеміологічні дослідження продемонстрували можливі шкідливі наслідки гіперглікемії після їжі у хворих на цукровий діабет. По суті, показано, що гіперглікемія після прийому їжі збільшує окислювальний стрес та погіршує дисфункцію ендотелію, що може сприяти збільшенню серцево-судинного ризику у пацієнтів з діабетом. 2 Клінічно не викликає сумнівів, що послідовні періоди після їжі становлять незначну частину 24-годинного періоду і що гіперглікемія після кожного прийому їжі суттєво сприяє погіршенню хронічної гіперглікемії та збільшенню рівня глікованого гемоглобіну. Нарешті, різні епідеміологічні спостереження звернули увагу на важливість постпрандіальної гіперглікемії як маркера серцево-судинного ризику у пацієнтів без діабету 3,4, як і у пацієнтів із діабетом 2 типу.
В даний час у нас ще немає жодного проспективного клінічного випробування, яке б демонструвало, що кращий контроль за постпрандіальною гіперглікемією покращує прогноз діабетиків 1-го або 2-го типу. В останні роки клініцистам стали доступні різні фармакологічні підходи, що дозволяють їм краще контролювати постпрандіальна гіперглікемія (рис. 1). 6 Для цього можна діяти, уповільнюючи травне всмоктування харчових вуглеводів, або сповільнюючи спорожнення шлунка, або інгібуючи ферменти щіткової межі тонкої кишки, що беруть участь у перетравленні вуглеводів, включаючи сахарозу. Також можна забезпечити кращу імпрегнацію інсуліну відразу після їжі, або вдавшись до нових, більш швидких та короткочасних секретагогів інсуліну у хворих на цукровий діабет 2 типу, або використовуючи надшвидкі аналоги інсуліну.
Ліки, які можуть уповільнити спорожнення шлунка
Давно недооцінене, здається, що швидкість спорожнення шлунка може зіграти значну роль у швидкості та ступені підвищення рівня цукру в крові після прийому їжі. 7 Багато фізіологічних факторів можуть впливати на цей процес, наприклад положення тіла, склад їжі, осмолярність і навіть рівень цукру в крові. Таким чином, спорожнення шлунка відбувається швидше при гіпоглікемії та повільніше при гіперглікемії. Різні патологічні фактори також можуть впливати на швидкість спорожнення шлунка. Таким чином, загальновідомо, що діабетична вегетативна нейропатія уповільнює процес (гастропарез). Навпаки, шлункова хірургія в анамнезі (часткова резекція шлунка) може призвести до прискорення спорожнення шлунка, що спричиняє травні симптоми та реактивну гіпоглікемію (“демпінг-синдром”).
Інгібітори альфа-глюкозидази кишечника
Застосування інгібіторів кишкової * -глюкозидази завдяки їх початковому механізму дії запровадило нову концепцію терапевтичного лікування цукрового діабету - селективну модуляцію всмоктування вуглеводів кишечником. 11 Акарбоза - псевдотетрасахарид, який має форму, подібну до форми олігосахаридів, що утворюються при перетравленні крохмалю. Таким чином, він може зв'язуватися з * -глюкозидазними ділянками кишкової межі кисті і сильно конкурувати та дозозалежним чином пригнічувати ці ферменти, зокрема, мальтазу, яка є переважним ферментом у кишечнику. Це призводить до зменшення постпрандіальної гіперглікемії у нормальних пацієнтів із нижчою реакцією на інсулін. Незважаючи на відмінності в структурі та деяких фармакологічних властивостях, міглітол має такий самий механізм дії та метаболічні ефекти, як акарбоза.
Численні дослідження, проведені на хворих на цукровий діабет, показали, що акарбоза покращує глікемічний контроль, незалежно від типу діабету та сучасного лікування (лише дієта, сульфаніламіди, метформін або інсулін). 12 У хворих на цукровий діабет 2 типу щоденний глікемічний профіль, головним чином рівень глюкози в крові після їжі і, в меншій мірі, рівень глюкози в крові натще, значно покращується акарбозою у дозах від 3 х 50 до 3 х 200 мг/день . Це призводить до зниження рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c) приблизно в середньому на 0,6-0,7%, і це, примітний факт, не збільшуючи (і, навпаки, досить зменшуючи) частоту гіпоглікемії.
З огляду на його фармакологічний спосіб дії та врахування спостережень, проведених у хворих на цукровий діабет, акарбозу тестували на пацієнтах без діабету, які виявляли реактивну гіпоглікемію. Кілька досліджень показали, що ризик реактивної гіпоглікемії, тобто виникнення після їжі, багатої вуглеводами, після початкової фази гіперглікемії та подальшої реакції на інсулін, дуже істотно знижується завдяки акарбозі. 13 Цей ефект пояснюється розповсюдженням травного всмоктування вуглеводів та загасанням реакції інсуліну, що є наслідком цього.
Глініди, нові секретори інсуліну
Класичні секретори секреції інсуліну представлені класом сульфонілсечовин або сульфонілсечовин. Ці препарати, що є основою для більш ніж 40-річного перорального лікування діабету 2 типу, мають основний недолік у занадто пізній та занадто тривалій дії. Цей недолік піддає пацієнта дуже недосконалому контролю над гіперглікемією безпосередньо після прийому їжі та несуттєвому ризику пізньої гіпоглікемії. Це тим більше вірно, що деякі сульфаніламіди мають активні метаболіти, і більшість цих молекул виводиться нирками. Тому їх можна застосовувати з обережністю, коли вони не протипоказані пацієнтам літнього віку з діабетом 2 типу, населення яких постійно зростає з огляду на старіння населення. Нещодавно були розроблені нові секретагоги інсуліну, які апріорі не мають цих різних недоліків. Їх зазвичай називають глінідами (репаглінід, натеглінід).
Ультрашвидкі аналоги інсуліну
Так званий "звичайний" інсулін, представлений як швидкодіючий інсулін (у порівнянні з "проміжним" або "відсталим" інсуліном) діє насправді занадто повільно і занадто довго після його введення в підшкірну клітковину. У звичайного суб’єкта пік інсуліну у відповідь на їжу є раннім (протягом однієї години після прийому їжі) та тимчасовим (повернення до базальної інсулінемії найчастіше через 2–3 години після закінчення їжі). Для порівняння, «швидкий» інсулін, введений підшкірно, досягає максимуму в інсуліні лише через 2-3 години після їжі і продовжує працювати принаймні 5-6 годин, іноді навіть 8 годин. Основною причиною є нефізіологічний шлях введення інсуліну підшкірно, а не безпосередньо у ворітну вену. Це обмеження ще більше посилюється тим, що звичайні молекули інсуліну агрегуються до димерів, а потім до гексамерів у підшкірній клітковині. Резорбція спочатку вимагає розпаду цих комплексів інсуліну на мономери, що збільшує затримку дії гормону. Два основні наслідки цього уповільненого всмоктування полягають у недосконалому контролі негайної гіперглікемії після їжі та підвищеному ризику гіпоглікемії після їжі.
Висновки
Розроблено нові фармакологічні підходи для кращого контролю постпрандіальної гіперглікемії, одночасно обмежуючи ризик пізньої гіпоглікемії. Ці підходи, запропоновані при лікуванні хворих на цукровий діабет 1-го або 2-го типу, мають на меті досягнення трьох основних цілей: 1) покращення добового глікемічного профілю та, якщо можливо, загального метаболічного контролю, що відображається рівнем глікованого гемоглобіну; 2) обмежити серцево-судинні фактори ризику хворого на цукровий діабет шляхом зменшення окисного стресу після прийому їжі та 3) поліпшити комфорт життя пацієнта за рахунок більшої гнучкості щодо графіка прийому їжі. Різні фармакологічні підходи, докладно описані в цій статті, підтвердили їх корисність для досягнення принаймні деяких із цих цілей. Однак вони ще не продемонстрували свою ефективність на основі суворих критеріїв судження щодо рівня захворюваності (ускладнення мікро- та макро-ангіопатії) та смертності. 28