Фізіологічний прискорювач протеїнурії та практичне застосування - Swiss Medical Review
резюме
Протеїнурія, що перевищує норму, є ознакою ураження нирок, будь то канальцевих або клубочкових. Протеїнурія з’явилася в останні роки як один з основних факторів ризику прогресування захворювання нирок, а також серцево-судинної смертності.
Тому пошук протеїнурії, її визначення та кількісне визначення є частиною оцінки пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, а також пацієнтів з високим ризиком розвитку ниркової хвороби та високим серцево-судинним ризиком. Хронічна хвороба нирок класифікується за оцінкою швидкості клубочкової фільтрації та ступеня протеїнурії.
У цій статті узагальнено патофізіологію початку протеїнурії, її кваліфікацію та наслідки її наявності для нирок та серцево-судинної системи.
Вступ
Хронічна хвороба нирок визначається як зміна структури та/або функції нирок. Він поділяється на п'ять стадій відповідно до швидкості клубочкової фільтрації.
Поширеність мікроальбумінурії та макроальбумінурії в США становить відповідно 7,8% та 1,3% загальної популяції, незалежно від клубочкової фільтрації, згідно з дослідженням NHANES. 1 З 1980-х років визнається важливість протеїнурії як фактора прогресування захворювання нирок та фактора серцево-судинного ризику. В останні роки великі епідеміологічні дослідження підтверджують, що протеїнурія є більш важливим фактором прогнозування ниркового прогнозу та серцево-судинної смертності, ніж сама швидкість фільтрації.
У цій статті ми підсумовуємо патофізіологію протеїнурії, важливість її скринінгу, її опис та клінічні наслідки. Терапевтичне лікування протеїнурії тут не обговорюється.
Деякі визначення
Значуща протеїнурія визначається як екскреція білка з сечею більше 150 мг/добу. 2 Нижче цієї межі відбувається фізіологічне виведення білка з сечею. Значну частину цієї фізіологічної протеїнурії складають мукопротеїни Тамма-Хорсфолла. Цей білок, який утворює матрицю більшості сечових циліндрів, синтезується і секретується спеціально в широкій висхідній гілці петлі Генле і додається до сечі після клубочкової фільтрації. Він міг брати участь у захисті від інфекцій сечовивідних шляхів та літіазу.
Альбумін - це водорозчинний глобулярний білок з молекулярною масою 65 кілодальтон (кДа), що виробляється печінкою. Обговорюється кількість альбуміну, фільтрованого у фізіологічних умовах. Потім він реабсорбується в проксимальних канальцях і не з’являється у значній кількості в сечі. За наявності аномалій фільтраційного бар’єру або аномалій канальцевої реабсорбції в сечі може бути виявлено більше альбуміну та білка, що свідчить про патологічний стан. Потім ми говоримо про мікроальбумінурію, а потім про макроальбумінурію (табл. 1). 3.4
Визначення протеїнурії 3,4
Нагадування про фізіологію
Клубочковий фільтраційний бар’єр (BFG) зазвичай не пропускає білки, які утримуються за розміром і зарядом. Проксимальний нирковий канальчик бере участь у реабсорбції дрібних білків і фракції альбуміну, яка перетинає цей бар’єр. Порушення BFG та канальців можуть призвести до розвитку альбумінурії та протеїнурії.
Клубочковий фільтраційний бар’єр 5
BFG відокремлює кров у капілярах клубочків від сечі, що фільтрується в простір Боумена. Він має дві функції: з одного боку, він проникний для води та розчинених речовин з низькою молекулярною масою (МВ), а з іншого боку, обмежує проходження молекул з високим МВ (понад 60 кДа) та образних елементів крові. Для цього він складається з трьох шарів зі специфічними характеристиками, що дозволяють обмежити проходження частинок відповідно до їх розміру, конфігурації або заряду: ендотелій, базальна мембрана та подоцити.
Ендотелій капілярів клубочків
Він в основному фенеструється і не дозволяє клітинним елементам проходити. Однак, враховуючи розмір пір (70-100 нм), альбумін та деякі білки теоретично повинні бути відфільтровані. Наявність глікокаліксу, який негативно заряджений на поверхні ендотеліальних клітин, обмежує цей прохід, оскільки альбумін також негативно заряджений. Це продемонстровано у багатьох захворюваннях клубочків, де відсутність глікокаліксу супроводжується витоком білка. Крім того, на моделях дефіциту VEGF (судинного ендотеліального фактора росту) із пошкодженням ендотелію спостерігається значна протеїнурія. Отже, ендотеліальні клітини та їх покриття беруть активну участь у BFG.
Базова мембрана клубочків (MBG)
Це сукупність аніонних глікопротеїнів, на яких прикріплені ендотеліальні клітини та подоцити. Він складається з мережі білків, які, по суті, є колагеном IV типу, ламініном, протеогліканами та нідогеном. Протеоглікани надають частину негативного заряду. Ламінін також важливий, оскільки його відсутність призводить до масивної протеїнурії. Колаген типу IV, мутований у синдромі Альпорта, бере участь у BFG, але його дефіцит не обов'язково супроводжується великою протеїнурією.
Епітеліальні клітини (подоцити)
Вони покривають зовнішню сторону MBG. Цей шар забезпечує більшу частину обмеження проходження розміру, запобігаючи проходженню білків з МВ, що перевищує 60 кДа. Квіткові ноги (розгалуження подоцитів), які переплітаються і повністю покривають MBG, також покриті поліаніонними глікопротеїнами і, таким чином, забезпечують обмеження проходу заряду. Квітконіжки з'єднані між собою за допомогою щілинних діафрагм, спеціалізованого клітинного з'єднання (Рисунок 1).
Подоцити приєднуються до MBG (зокрема, ламініну) за допомогою інтегринів та клітинних рецепторів. Відсутність цих молекул призводить до відшарування подоцитів і розвитку протеїнурії. Нещодавно uPAR, рецептор урокінази, був залучений до генезу певної протеїнурії, взаємодіючи з інтегринами. На своїй апікальній поверхні подоцити також експресують подокаліксин, глікозильований і сіалізований трансмембранний білок, який допомагає підтримувати форму квітконосів.
Ядром BFG є щілинна діафрагма. Ця структура є специфічною для клубочка і виконує фільтраційну функцію з порами, меншими, ніж у альбуміну, і тому обмежує фільтрацію білків. Розщеплена діафрагма - це структура, що з’єднує плодоніжки і складається з білків, що знаходяться в багатьох клітинних з’єднаннях (кадгерини та катеніни), та специфічних білків, що експресуються лише в нирках. Серед них ми збережемо нефрин, подоцин, канал TRPC6 та специфічні кадгерини (P-кадгерин, FAT). Відсутність кожного з цих білків пов'язана з настанням протеїнурії, що підтверджує їх визначну роль у BFG.
Нарешті, квітконоси містять цитоскелет, утворений з актину та синаптоподину, який підтримує структуру плодоніжки та взаємодіє з білками розщепленої діафрагми. Ці білки мають важливе значення для підтримки структури плодоніжки, а їх ураження також пов'язані з протеїнурією (рис. 1).
ФП: відростки стопи, розгинання подоцитів; GBM: базальна мембрана клубочків, базальна мембрана клубочків.
Таким чином, білки перетинають BFG способом, обернено пропорційним їх розмірам та їх негативним зарядам: білки з МВт менше 20 кДа легко проходять BFG. І навпаки, більші білки з МВ, що перевищує 65 кДа і негативно заряджені, не перетинають бар’єр. Більша частина альбуміну також утримується цим бар’єром, але в даний час вважається, що частина все ще фільтрується, хоча точна кількість, ймовірно, все ще низька. Найменші білки, а також відфільтрована фракція альбуміну реабсорбуються в проксимальних канальцях.
Реабсорбція в проксимальному каналі
Хоча багато генів, що кодують білки BFG, змінюються у сімейних нефротичних синдромах, варіанти кубуліну, головного рецептора альбуміну в проксимальних канальцях, асоціюються у загальній популяції з наявністю мікроальбумінурії. 6 Це демонструє, що проксимальні канальці відіграють важливу роль у реабсорбції альбуміну і що певна кількість альбуміну проходить через клубочок. Отже, порушення реабсорбції канальцевого альбуміну є важливим фактором розвитку мікроальбумінурії, хоча невідомо, як аномалії кубуліну пов’язані із серцево-судинними та нирковими прогнозами.
Процес реабсорбції в проксимальних канальцях відбувається шляхом ендоцитозу білків проксимальними клітинами з використанням ендоцитарного комплексу, що складається з трьох білків (рис. 2): 1) Кубулін - білок периферичної мембрани (460 кДа). Це головний рецептор, з яким зв'язується альбумін; 2) мегалін, який є великим трансмембранним білком (600 кДа), який належить до сімейства рецепторів ЛПНЩ. Вважається, що він має більше внутрішньоутворюючу функцію альбумін-кубулінового комплексу, ніж сам по собі рецептор, хоча він пов'язує невелику кількість альбуміну і 3) безмійонний (AMN) - це 50-КД трансмембранний білок, який взаємодіє з кубуліном. 7 Відсутність ні мегаліну, ні кубуліну призводить до альбумінурії, але неадитивно, оскільки вони відіграють різні, але взаємодоповнюючі ролі в цьому процесі. Ми менше знаємо про роль безмійних.
Виявлення та кількісне визначення протеїнурії
Для виявлення протеїнурії доступно кілька засобів.
Сечовий щуп (BU) 8
Це дозволяє напівкількісно вимірювати концентрацію білка. Низька вартість та простота впровадження роблять його хорошим інструментом перевірки. Це пластиковий стрижень, на якому розміщені реагенти, які реагують на різні компоненти сечі. Реагент на смужці особливо чутливий до альбуміну, але широко реагує на інші білки. Поріг виявлення становить концентрацію 300 мг/л альбуміну, отже, перевищує мікроальбумінурію. Зразок сечі відбирають в середині потоку після очищення статевих органів водою. Кореляція між показниками фарбування на BU та концентрацією білка в сечі показана в таблиці 2, хибнопозитивні та помилково негативні негативні результати в таблиці 3.
Кореляція протеїнурії з щупом для сечі
Тест-смужка сечі, помилкові спрацьовування та помилкові негативні результати
Сечова пляма
У зразку сечі (в кращому випадку перша сеча вранці або навіть випадково відібрана проба) вимірюється співвідношення білка та креатиніну в сечі (Uprot/креатин). Це співвідношення коригує концентрацію білка на концентрацію креатиніну в сечі та дозволяє оцінити екскрецію протягом 24 годин, припускаючи, що екскреція креатиніну стабільна на рівні 1 г/24 години. Це пояснює, чому звіт не можна інтерпретувати у випадках гострої ниркової недостатності, коли екскреція креатиніну зменшена (крайні ваги). Цей звіт вважається патологічним від 0,02 г/добу. 2
Кореляція між співвідношенням Uprot/creatat та 24-годинним збором сечі була продемонстрована в кількох дослідженнях у різних популяціях і в даний час вважається найбільш адекватним показником для кількісного визначення протеїнурії у всіх пацієнтів. 9 Це вимірювання відтворюється, що робить його цінним інструментом для моніторингу протеїнурії. Прогностичне значення Uprot/creatat підтверджується, незважаючи на мінливість виведення креатиніну, пов’язану з віком, статтю, расою та розміром.
Ті самі принципи застосовуються до співвідношення альбумін/креатинін. Різниця полягає в тому, що це вимірювання є специфічним для альбуміну, тоді як співвідношення білок/креатинін вимірює весь білок сечі. Це вимірювання дозволяє виявити мікро- або макроальбумінурію, а також допомагає визначити фракцію альбуміну протеїнурії у пацієнта. Цей коефіцієнт може бути використаний для виключення присутності значної альбумінурії, а тому використовується для скринінгу дорослих з ризиком розвитку альбумінурії відповідно до вказівок. Коли результати перевищують поріг, визначений як нормальний, вказуються подальші обстеження. Це співвідношення вважається патологічним від 30 мг/г, хоча нижчі значення, ймовірно, також є прогностичними.
Зауважте, що вимірювання співвідношення білок/креатинін у порівнянні з альбуміном/креатиніном є доповнюючим і дає змогу більш детально оцінити протеїнурію. 10
24 години сеча
Цілодобовий збір сечі дозволяє кількісно виміряти білок. Вимірювання концентрації креатиніну в сечі також повинно проводитися, щоб мати можливість судити про якість врожаю. Цей огляд, громіздкий для пацієнтів, з безліччю помилкових спрацьовувань та негативів, пов’язаних із часто неповними зборами крові, наразі не рекомендується надавати нестандартно.
Визначення протеїнурії
За наявності протеїнурії важливо визначити її склад та її кількість, щоб мати уявлення про механізми, що її спричинили (табл. 4). Цей крок дозволяє запідозрити більш клубочкову, канальцеву або позаниркову етіологію протеїнурії і, отже, хвороби нирок. Для цього важливо одночасно отримувати співвідношення білка/креатиніну та альбуміну/креатиніну. Потім можна обговорити подальші обстеження (електрофорез та імуноелектрофорез білків сечі). 2
Класифікація протеїнурії
Ураження клубочків є найпоширенішою причиною патологічної протеїнурії або альбумінурії. Це відбувається в результаті витоку білків плазми через пошкоджений BFG. Канальцеві механізми реабсорбції насичені, а альбумін та інші білки з’являються в сечі. Тому ми знайдемо в цій протеїнурії більшість альбумінів (і гамма-глобулінів під час ще більш серйозних уражень фільтра). Виведення із сечею більше 2 г/добу, як правило, є наслідком цього виду нападу.
Пошкодження канальців виникає внаслідок відмови в канальцевій реабсорбції білків плазми з низькою МВт, які зазвичай фільтруються, потім реабсорбуються і метаболізуються клітинами канальцевого епітелію. Це, як правило, легка протеїнурія менше 1 г/добу і переважно не складається з альбуміну. Зауважте, що наявність альбуміну є нормальним явищем при канальцевій протеїнурії, як пояснювалося вище, проте білки з низькою МВт домінують у профілі.
Перенапруження протеїнурії відбувається через білки з низьким МВ, між 20 і 30 кДа, що виділяються у величезних кількостях у кров, вільно фільтруються клубочком, але недостатньо реабсорбуються, оскільки процес насичується в проксимальних канальцях. Основними прикладами є легкі ланцюги каппа або лямбда-імуноглобулінів при мієломі легких ланцюгів та міоглобін при рабдоміолізі. Отже, це буде змінна кількість протеїнурії з дуже низьким відсотком альбуміну.
Так звана фізіологічна гемодинамічна протеїнурія має змінне значення і часто є тимчасовою. Це спостерігається в обставинах, що супроводжують гіперсекрецію ангіотензину II або норадреналіну, а також у підвищеному нирковому венозному тиску, такому як серцева недостатність або тромбоз ниркових вен. Це також можна спостерігати при лихоманці, судомах, після інтенсивних фізичних навантажень і бути пов’язаним з ортостатизмом (розтягнення ниркової ніжки).
Показання для скринінгу на протеїнурію
Національний фонд нирок 10 рекомендує проводити скринінг на співвідношення альбумінурія/креатинін (або протеїн/креатин у дітей) у всіх пацієнтів із ризиком розвитку хронічної хвороби нирок (ХНН): цукровий діабет, гіпертонія, сімейний анамнез захворювань нирок, вік L 60 років. Крім того, враховуючи важливість протеїнурії для серцево-судинної смертності та вплив її корекції, ймовірно, логічно поширити цей скринінг на всіх пацієнтів із ІХС або ІХС. Виявлення смужки можливо у пацієнтів з низьким ризиком, але не визначає мікроальбумінурію у пацієнтів з високим ризиком.
У разі позитивного тесту його потрібно повторити принаймні двічі для підтвердження діагнозу. Потім необхідно провести додаткову оцінку у всіх пацієнтів: клінічне обстеження та анамнез щодо надниркових ознак, сімейний анамнез, тест на кров'яний тиск, функцію нирок, пошук діабету, пошук гематурії в осаді, співвідношення білок/креатинін одночасно з альбуміном/креатиніном, ліпідний баланс. У таблиці 5 узагальнено показання до направлення пацієнта до нефролога.
Коли направляти протеїнурію до нефролога ?