Флуоксетин - біологія
білий до майже білого кристалічного порошку (гідрохлорид) [1]
Флуоксетин - препарат, що застосовується проти депресії (антидепресант). Він належить до класу селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). У 1975 р. Фармацевтична компанія Lilly отримала патент на флуоксетин. Після зимелідину це був другий препарат у генерації антидепресантів СІЗЗС і застосовувався в перші кілька років після виходу на ринок (США, 1988 під торговою назвою Прозак/Німеччина 1990 [5] [6]) за увагу. [7]
Клінічна інформація
Показання
Флуоксетин застосовується для лікування депресії, обсесивно-компульсивного розладу та булімії - як доповнення до психотерапії для зменшення запою та самозванної блювоти. Дозу слід переглянути та, за необхідності, відкоригувати протягом трьох-чотирьох тижнів від початку лікування, а потім і за клінічних показань. [8-й]
Протипоказання
Флуоксетин не слід застосовувати в умовах з аномально підвищеним настроєм, так званих гострих маніакальних станах.
Флуоксетин не можна приймати разом з певними ліками від депресії або хвороби Паркінсона (так звані МАО), оскільки це може спричинити дуже серйозні (або навіть летальні) побічні ефекти.
Пацієнтам дозволяється застосовувати флуоксетин не раніше ніж через 14 днів після закінчення лікування незворотним інгібітором МАО або приймати через добу після припинення лікування оборотним МАОІ. Пацієнти також повинні почекати принаймні п’ять тижнів після припинення прийому флуоксетину, перш ніж приймати будь-які МАО. Перехід з флуоксетину на інгібітор МАО та навпаки повинен здійснюватися лише під ретельним наглядом лікаря.
Побічні ефекти
Взаємодія
У поєднанні з препаратами, які також впливають на серотонінову систему або впливають на метаболізм серотонінових препаратів, може виникнути так званий серотоніновий синдром. У клінічній фармакології зафіксовано випадки смерті, тому тут потрібна особлива обережність. Лікарські речовини з таким ефектом - звіробій, інгібітори моноаміноксидази (наприклад, моклобемід), лінезолід (антибіотик), трамадол, триптани, літій та триптофан.
З іншими активними речовинами, що діють на ЦНС (такими як фенітоїн, карбамазепін, галоперидол, клозапін, діазепам, альпразолам та трициклічні антидепресанти), може відбутися зміна рівня крові та симптоми токсичності.
Аномальні шкірні кровотечі та інші кровотечі спостерігались при одночасному застосуванні антикоагулянтів та інших лікарських засобів, що впливають на функцію тромбоцитів (наприклад, атипові нейролептики, трициклічні антидепресанти, ацетилсаліцилова кислота та нестероїдні протизапальні засоби). [20]
Флуоксетин також сильно зв’язується з білком плазми (94 відсотки) і є інгібітором численних ферментів, що руйнують ліки, які метаболізуються печінкою, таких як CYP2D6 та CYP2C9/19. [21] Через метаболізм препарати з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, карбамазепін, трициклічні антидепресанти або флекаїнід) повинні коригуватися у своїй дозі, інакше концентрація в плазмі може бути збільшена і призвести до небажаних ефектів. [22] Деградацію діазепаму також уповільнює флуоксетин. [23] В основному слід уникати алкоголю за допомогою препаратів центральної дії.
Застосування у дітей та підлітків
Флуоксетин не показаний дітям віком до восьми років. Дітям старше восьми років та підліткам це показано при середніх та важких епізодах депресії у поєднанні з одночасним психологічним лікуванням. Флуоксетин може спричинити суїцидальну чи ворожу поведінку у молодих людей у цих вікових групах. Існує обмежена кількість довгострокових даних про безпеку молоді у цій віковій групі для росту та психологічного розвитку. [24] Індикація Обсесивно-компульсивний розлад довелося скасувати через побічні ефекти, і зараз він класифікується як "сумнівний". [25]
Фармакологічні властивості
Механізм дії
На додаток до головного ефекту пригнічення поглинання серотоніну із синаптичної щілини, флуоксетин має прямий вплив на серотонінові рецептори 5-HT2C центральної нервової системи. У високих дозах флуоксетин може також пригнічувати зворотне захоплення норадреналіну. Його інгібуючий ефект на ферментативні системи, що руйнують лікарські засоби, такі як CYP 2D6 та CYP 3A4, був залучений до численних лікарських взаємодій. Флуоксетин має відносно довгий період напіввиведення приблизно від 4 до 6 днів, а його активний метаболіт (норфлуоксетин) приблизно від 4 до 16 днів. Як результат, діюча речовина залишається в організмі протягом декількох тижнів після припинення його прийому, що необхідно враховувати у разі взаємодії з іншими лікарськими засобами. Був у США деякий час Прозак щотижня на ринку, що містить 90 мг замість 20 мг флуоксетину, так що Прозак щотижня потрібно приймати лише раз на тиждень. Однак симптоми абстиненції відносно рідкісні порівняно з іншими СІЗЗС, такими як пароксетин. Флуоксетин також діє як FIASMA (функціональний інгібітор кислотної сфінгомієлінази) у високих концентраціях. [26]
Інша інформація
хімія
Стереохімія
Флуоксетин - це хіральний препарат зі стереоцентром. Ефективним ізомером (еутомером) є (Р.) -Флуоксетин. Рацемат, суміш 1: 1 (С.) - і des (Р.) Ізомери, використовуються.
синтез
Кілька багатоступеневих синтезів флуоксетину (рацемату), а також цільове виробництво (Р.) - або. (С.) -Флюксоцетин, описаний у літературі [27]
Синтез, описаний спочатку, починаючи з β-диметиламінопропіофенону і стор-Трифторметилфенол призводить до рацемічного флуоксетину. [28] Тут β-диметиламінопропіофенон відновлюють дибораном і додають тіонілхлорид ,-Диметил-3-хлор-3-фенілпропіламін, а потім - стор-Трифторметилфенол теж ,-Реалізовано диметил-3- (4-трифторметилфенокси) -3-фенілпропіламін. Цей продукт реакції є с -Метилціанамід у реакції Розенмунда-фон Брауна -метил--реалізовано ціано-3- (4-трифторметилфенокси) -3-фенілпропіламін. Вставлена таким чином ціанамідна група омилюється у сильно лужному середовищі, утворюючи продукт реакції флуоксетин.
історія
Виходячи з спостереження, що серотинергічний антигістамінний препарат Н1 димедрол виявляє антидепресантну дію, розпочався пошук активної речовини, яка діє селективно на серотонін з меншим седативом та меншою кількістю антихолінергічних побічних ефектів. [29] [30] Флуоксетин тоді був розроблений фармацевтичною компанією Lilly і представлений в 1987 році як імовірно перший у світі СІЗЗС на ринку. Пізніше цю претензію було відкликано, оскільки насправді, цимелідин був одним із перших СІЗЗС, який вийшов на ринок. [7] Таким чином, виробник приніс великі продажі; він широко використовується в США та Великобританії, серед інших. У Сполучених Штатах кількість споживачів флуоксетину оцінюється в 20 мільйонів. Там його святкували як чудодійний препарат після його введення в 1987 році і вважали наркотиком юппі через його посилюючий ефект.
Торгові назви
Феліцій (A), флоцин (A), флюктин (D), флюктин (A, CH), флуоцим (CH), флуоксифар (CH), флюкс (D), мутан (A), NuFluo (A), позитивум (A) ), Prozac (GB, США), численні дженерики (D, A, CH) [31] [32] [33]