Генетична схильність до целіакії (HLA-DQ2, HLA-DQ8, HLA-DQ7); Університетська лікарня швидкої допомоги

Генетична схильність до целіакії (HLA-DQ2, HLA-DQ8, HLA-DQ7)

Інформація Загальні

Целіакія (також її називають целіакією, непереносимістю глютену, глютеновою ентеропатією, целіакією або нетропічною спру) - це хронічне запальне розлад травлення, спричинене прийомом глютену, що перешкоджає засвоєнню поживних речовин, вітамінів та мінералів кишечником. Він характеризується чутливістю, що зберігається протягом усього життя до розчинних у спирті фракцій клейковини: гліадину пшениці та ячменю проламінів, жита та вівса, чутливості у людей, генетично схильних. З фракцій глютену гліадин є найбільш токсичним компонентом. Це не алергія, а аутоімунне захворювання, опосередковане Т-лімфоцитами, при якому тканинна трансглутаміназа з тонкої кишки утворює з харчовим гліадином сам аутоантиген. Оскільки лише певні антигени HLA зв’язують гліадин і представляють його імунній системі, захворювання виникає у носіїв цих антигенів. Це пояснює сімейний характер цієї хвороби, реєструючи поширеність 10% серед родичів першого ступеня уражених осіб і відповідність захворювання до 70% у монозиготних близнюків.

Целіакія досить поширена серед населення, в Європі з поширеністю 1: 200-1: 500. Жінки страждають у 2-3 рази більше, ніж чоловіки.

Як і у випадку з іншими аутоімунними запальними захворюваннями, в патогенезі целіакії є інкриміновані генетичні фактори (наявність певних антигенів HLA), навантаження на глютен в організмі, а також інші недостатньо охарактеризовані фактори, які сприяють появі проявів у деяких людей з генетичною схильністю.

Сприйнятливість до целіакії надається певними алелями класу HLA 2 в області HLA-DQ. Таким чином, більшість пацієнтів (90-95%) мають гетеродимер HLA-DQ2, кодований аллелями DQA1 * 05 та DQB1 * 02, тоді як

5% показує гетеродимер HLA-DQ8, кодований алелями DQA1 * 03 та DQB1 * 0302. Більшість пацієнтів мають гаплотип DR3-DQ2 (DRB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201) або є гетерозиготними за DR5-DQ7/DR7-DQ2 (DRB1 * 11/12-DQA1 * 0505-DQB1 * 0301/DRB1 * 07- DQA1 * 0201-DQB1 * 0202). Це означає, що димерна молекула DQ2, що складається з α-ланцюга та β-ланцюга, може кодуватися алелями DQA1 * 0501 та DQB1 * 0201, розташованими в одній і тій же хромосомі (цис-конфігурація - рис. 1А), або алелями DQA1 * 0505 та DQB1 *. 0202, розташованих на різних хромосомах (транс-конфігурація - рис. 1А). Пацієнти, негативні щодо DQA1 * 05 та DQB1 * 02, часто позитивні для гаплотипу DRB1 * 04-DQA1 * 03- DQB1 * 0302 (гаплотип DR4-DQ8). Молекула DQ8 також складається з α-ланцюга та β-ланцюга кодується алелями, розташованими в одній і тій же хромосомі (цис-конфігурація - рис. 1С). Дуже рідко пацієнти носять або лише α-ланцюг (* 0501 або * 0505), або лише β-ланцюг (* 0201 або * 0202) гетеродимера DQ2 (половина гетеродимера DQ2).

генетична

Рис.1 Утворення молекул DQ2 та DQ8

Сприйнятливість до генотипу HLA-DQ2 передається аутосомно-домінантним або аутосомно-рецесивно, залежно від схильних генотипів HLA батьків (див. Рис. 2А). Сприйнятливість до генотипу HLA-DQ8 передається аутосомно-домінантно.

целіакії

Рис. 2 Спосіб передачі сприйнятливості, пов'язаний з DQ2 (A) та DQ8 (B), у сім'ях, в яких один з батьків має відповідний схильний гаплотип HLA, а інший не представляє цього гаплотипу. Варіант HLA-DQB1 * 0302 завжди успадковується разом із послідовністю HLA-DQA1 * 03 через дисбаланс зв'язків.

(Адаптовано до целіакії, огляди генів)

Оскільки 30% загальної популяції має один із алелів HLA, асоційований із целіакією (кодує гетеродимери DQ2 та/або DQ8), і лише 3% з одним або обома гетеродимерами розвивають захворювання, ідентифікація цих алелів не встановлює діагнозу, а вказує лише на підвищений ризик. З іншого боку, відсутність будь-якого алелю HLA, пов’язаного з целіакією, практично виключає цей діагноз.

Діагноз целіакії підтверджується проведенням біопсії слизової оболонки кишечника, яка виявляє характерні зміни (ураження, що різняться за ступенем тяжкості, від атрофії до зникнення ворсинок кишечника).

Деякі захворювання, особливо аутоімунні, виникають у хворих на целіакію в 10 разів частіше, ніж у загальної популяції. При їх супутньому початку целіакія часто протікає безсимптомно: герпетиформний дерматит Дюрінга, селективний дефіцит Ig A, первинний біліарний цироз, синдром Шегрена, діабет I типу, синдром Дауна або Тернера, хвороба Крона, виразковий коліт, остеопороз, аутоімунний тиреоїдит.

Вплив глютену є обов’язковим, щоб целіакія виникала у людей із генетичною сприйнятливістю. Про це свідчить відсутність уражень та симптомів у людей з целіакією, які сиділи на безглютеновій дієті.

Білки в структурі клейковини характеризуються підвищеним вмістом проліну та глутаміну, що надає їм відносну стійкість до ферментативної деградації і, таким чином, дозволяє їм підтримувати розмір, необхідний для зв'язування з молекулами DQ2 або DQ8 на поверхні макрофагів та стимулює CD4 + Т-клітини. Дійсно, Т-клітини, які реагують з пептидами глютену в присутності молекул DQ2 або DQ8, були виділені із слизової оболонки пацієнтів з целіакією. З іншого боку, Т-клітини, виділені із нормальної слизової, не реагують на глютен навіть у людей DQ2.+.

генетична

Рис. 2 Патогенез целіакії

Тканинна трансглутаміназа (tTG) визначена головним аутоантигеном при целіакії. За патологічних станів трансглутаміназа (tTG), що виділяється позаклітинно, може утворювати комплекси з білками (або пептидами, що виникають в результаті їх гідролізу) з високим вмістом глутаміну, наприклад, у пшениці. Ці комплекси представляють неонатагени, які також можуть стимулювати вироблення специфічних антитіл; З діагностичної точки зору антитіла проти tTG мають чутливість і специфічність понад 95% до целіакії.

Рекомендації щодо визначення алелів схильності до HLA
• пацієнти із симптомами із двозначним рівнем антитіл до tTG або з безумовним результатом біопсії слизової оболонки кишечника;
• пацієнти, які раніше страждали симптомами, у яких після безглютенової дієти стало безсимптомно і які не бажають проходити тест на глютен;
• пацієнти із симптомами, які не реагують на безглютенову дієту;
• диференціальна діагностика у пацієнта, який має симптоми, схожі на целіакію;
• родичі першого та другого ступеня хворих на целіакію;
• оцінка пацієнтів із зазначених вище груп ризику.

На закінчення тест є корисним для виключення целіакії та виявлення пацієнтів групи ризику.

Рекомендації щодо визначення алелів схильності до HLA

незавершені результати біопсії слизової оболонки кишечника;
• пацієнти, які раніше страждали симптомами, у яких після безглютенової дієти стало безсимптомно і які не бажають проходити тест на глютен;
• пацієнти із симптомами, які не реагують на дієту без глютену;
• диференціальна діагностика у пацієнта, який має симптоми, схожі на целіакію;
• родичі першого та другого ступеня хворих на целіакію;
• оцінка пацієнтів із зазначених вище груп ризику.

На закінчення тест є корисним для виключення целіакії та виявлення пацієнтів групи ризику.

Зібраний зразок - кров прийде.

Збиральний контейнер - вакутейнер, що містить ЕДТА як антикоагулянт.

Кількість зібраного - стільки, скільки дозволяє вакуум.

Причини відхилення доказів - використання гепарину як антикоагулянта; коагульовані або гемолізовані зразки; охолоджені або заморожені зразки.

Перевірка стійкості - 7 днів при 2-8ºC.

Метод та інтерпретація результатів

Метод - ланцюгова реакція полімеризації (ПЛР) з виявленням методом електрофорезу в агарозному гелі/Dynal SSP (праймери з певною послідовністю); Генотипи HLA-DQA1 та HLA-DQB1 визначаються для виявлення наявності або відсутності алелей, асоційованих із целіакією HLA-DQA1 * 0501, HLA-DQA1 * 0505, HLA-DQB1 * 0201, HLA-DQB1 * 0202 та HLA-DQB1 * 0202.

Інтерпретація результатів
Негативний результат для алелів схильності до HLA DQ2 та DQ8 практично виключає діагностику целіакії та свідчить про надзвичайно низький ризик (
Виявлення схильності до алелю HLA у людини дає сукупний 3% ризик розвитку целіакії.

Родич першого ступеня хворого на целіакію, який переносить той самий схильний алель, має ризик розвитку до 40%.

Люди з лише генотипом HLA DQ8 мають набагато менший ризик, ніж люди з генотипом HLA DQ2.

Немає різниці у тяжкості захворювання між пацієнтами, які мають лише генотип HLA DQ8, і тими, хто має лише генотип HLA DQ2.

Люди з генотипами HLA-DQ2 та HLA-DQ8 не мають вищого ризику захворювання у порівнянні з тими, хто має лише генотип HLA DQ2; з іншого боку, ці люди частіше хворіють на захворювання, ніж ті, у кого є лише генотип HLA DQ8.

Гомозиготність щодо алелю DQB1 * 02 у людини DQ2 + призводить до п’ятикратно вищого ризику розвитку целіакії порівняно з іншими людьми DQ2 +. Крім того, гомозиготність щодо алелю DQB1 * 02 повідомляється частіше у людей з класичною целіакією, ніж у тих, хто має атипові прояви, а також у випадках рефрактерної елі або пов'язаної з ентеропатією Т-клітинної лімфоми. клітинна лімфома = EATL).

Люди, які мають лише половину гетеродимера DQ2 - лише один варіант HLA-DQA1 (* 0501 або * 0505) АБО HLA-DQB1 (* 0201 або * 0202), але не обидва - можуть захворіти на целіакію, але ризик дуже низький у порівнянні з показуючи повний гетеродимер.

Люди, у яких діагностовано схильний алель HLA, будуть піддаватися серологічному спостереженню кожні 3-5 років.

Межі та перешкоди

Ідентифікація схильного алелю HLA не доводить існування целіакії.