Генетичний гемохроматоз Inserm - наука для здоров’я

Підзаголовок

Занадто багато заліза - це пекло

Найпоширеніше генетичне захворювання на Заході, гемохроматоз, залишається недостатньо вивченим. Запитання: не дуже специфічні симптоми, і, перш за все, дуже різноманітні від одного пацієнта до іншого. Сьогодні дослідники намагаються зрозуміти цю нерівність. Їх мета: поліпшити догляд за пацієнтами. Тим часом діагностика все ще занадто часто запізнюється. Соромно, бо простого кровопускання достатньо, щоб зупинити шкідливе накопичення заліза в організмі, спричинене патологією.

Час читання

10 хв

Останнє оновлення

01.01.16

Файл створений у співпраці з відповідальним керівником досліджень компанії Inserm Олів’є Лореалом групи "Залізо і печінка" у спільному дослідницькому підрозділі 991 "Печінка, метаболізм та рак", Лікарня Ренна Понтчайо.

Розуміння гемохроматозу

Генетичне захворювання, що характеризується кишкова гіперабсорбція заліза, причини гемохроматозу відкладення заліза в організмі, які поступово руйнують органи. Підраховано, що кожен третій чоловік є носієм основної генетичної аномалії, схильної до появи цієї патології, чоловіки страждають утричі частіше, ніж жінки. Сьогодні це генетичне захворювання, для якого кількість схильних суб’єктів є найбільшою на Заході. Вважається, що близько 200 000 людей є носіями цієї генетичної схильності у Франції, 2 200 000 в Європі та 2 мільйони в США.

Коли механіка захоплюється

Щодня ми їмо близько 20 мг заліза. Але з нашого кишечника всмоктується лише 1–2 мг, решта безпосередньо виводиться зі стільцем. Це обмежене кишкове всмоктування суворо контролюється білком, синтезованим печінкоюгепсидин. Потрапивши через кишковий бар’єр, поглинене залізо виявляється в крові. Там його переносить інший білок - трансферин.

У пацієнтів, які страждають на найчастішу форму захворювання - спадковий гемохроматоз HFE 1 типу - цей прекрасний механізм не працює. Розглянутий, мутації гена HFE, необхідні для правильної експресії гепсидину. Результат: позбавлений цього захисного білка, що виділяється в крові печінкою, кишечник відкриває шлюзи для заліза: останні в великих кількостях надходять у кров (від 5 до 8 мг на добу), перевантажуючи трансферин до '' на 80 % або навіть 100% його потужності (порівняно з 30% у звичайний час).

Печінка, селезінка, підшлункова залоза, серце, кістки, м’язи, шкіра. День за днем органи потім поступово перевантажуються залізом у вигляді відкладення феритину, що поступово їх руйнує. Загальний запас заліза в організмі щасливо перетинає нормативні позначки 3-4 грами. до рівнів, які можуть тяжкими формами межувати від 20 до 30 г !

Але до речі, залізо. В чому справа ?

Завдяки Попею (і навіть якщо шпинат все-таки не так багатий на залізо), ми всі це знаємо: залізо важливо для нашого організму! Але конкретно, що це для нас? Його головну роль відіграє кістковий мозок, до якого його доставляє транспортна молекула крові - трансферин. Там він використовується як головний інгредієнт виготовлення гемоглобіну, ця дорогоцінна молекула, яка дозволяє нашим еритроцитам переносити кисень до всіх органів. В кінці свого життя еритроцити руйнуються в селезінці: їх залізо відновлюється, щоб підтримувати наш запас від 3 до 4 грамів заліза постійним. Залізо також бере участь у безліч фізіологічних функцій: клітинне дихання, ліпідний обмін, синтез білків, нейромедіатори. і навіть ДНК.

Занадто багато заліза - це пекло

Спочатку хвороба прогресує повільно. Залізо може накопичуватися в організмі поступово і безшумно. поки це не становить реального перевантаження. На цьому етапі, як правило, у віці від 20 до 40 років, ситуація, швидше за все, ускладнюється, якщо патологія ще не виявлена і не лікується.

Перші прояви захворювання з’являються найчастіше приблизно у віці 40 років у чоловіків та 50 років у жінок. Тоді пацієнти можуть страждати хронічна втома та з болі в суглобах в стегнах, а також у пальцях і зап'ястях: це саме болісне рукостискання. Інші ознаки видно неозброєним оком: шкіри темніє, волосся стати дефіцитними.

Якщо не вказувати, у деяких пацієнтів можуть виникнути більше ускладнень, що відключають. Пошкодження печінки може прогресувати до цироз, добре відомо, що збільшує ризик розвитку Рак цього органу. З боку серця є ризиксерцева недостатність. Потрясіння також можуть бути гормональними, наприклад, коли підшлункова залоза більше не може виробляти інсулін, що призводить до діабет. Залучення яєчок може спричинити безсилля, що яєчників один менопауза скоростиглий, тощо.

Від діагностики до скринінгу

Втома, пігментація шкіри, атиповий артрит, велика печінка, діабет. У разі наявності ознак, що свідчать про захворювання, лікар спочатку призначить аналіз крові для контролю двох найважливіших параметрів. Спочатку вимірюємо швидкість насичення трансферину, загалом більше 50% у пацієнтів. Аналіз крові також дозволяє виміряти концентрація феритину: у гемохроматичних жінок він перевищує 200 мікрограмів на літр, тобто 300 у чоловіків. На додаток до цих аналізів крові, при необхідності, a МРТ, виявити можливу наявність відкладень заліза в печінці. Цей орган фактично знаходиться на передовій: через нього спочатку проходить вся кров з кишечника.

Для підтвердження генетичної причини продемонстрованого таким чином перевантаження залізом лікар має генетичний тест здатний виявити аномалію гена HFE, відповідального за приблизно 90% випадків спадкового гемохроматозу: мутація C282Y. Ця мутація присутня у двох примірниках у носіїв захворювання, одна успадкована від батька, інша - від матері (що називається "залізним шлюбом").

Звичайно, ідеально провести цю групу діагностичних тестів до важких проявів хвороби, які виникають приблизно в 40-50 років. На жаль, за підрахунками 85% діагнозів все ще занадто пізні. Питання: симптоми, загальні для багатьох інших патологій, і дуже різняться від одного пацієнта до іншого.

Брати, сестри, батько та мати: члени сім'ї гемохроматика можуть скористатися цим діагностичним протоколом. не чекаючи перших симптомів. Це називається сімейний скринінг, пропонується з 18 років у медичних генетичних центрах. Настійно рекомендований підхід! Якщо генетичний тест виявляє наявність однієї мутації, суб'єкт є "здоровим носієм": він не схильний до захворювання, але може (допомогти) передати його своїм нащадкам. Що стосується можливості скринінгу на мутацію C282Y у всіх (масовий скринінг), Haute Autorité de santé вважає цей варіант занадто дорогим і занадто складним для реалізації.

Інші рідкісні форми

Пов’язаний із мутацією C282Y на обох копіях гена HFE, спадковий гемохроматоз тип 1 є найпоширенішою формою захворювання. Але бувають і більш рідкісні. Наприклад, є також ювенільні форми хвороба (типи 2А та 2В), пов’язана з іншими мутаціями генів, що беруть участь в метаболізмі заліза. Як випливає з назви, вони вражають молодих людей з можливими серйозними ускладненнями у віці від 16 до 18 років, такими як серцева недостатність. Нарешті, є також тип 3 і один тип 4, менш важкі. Перший обумовлений мутацією гена, що кодує рецептор трансферину на клітинах печінки. Що стосується типу 4, він характеризується мутацією гена ферропортину, білка, який клітини використовують для постачання заліза в плазму.

Ефективна кровотеча

Ще немає ліків від гемохроматозу. Сучасний стандарт лікування - це практика кровопускання (або флеботомія) для зниження рівня заліза в крові, а отже і відкладень феритину в органах. Видаляючи еритроцити з гемоглобіном, дуже багатим на залізо, з кровообігу, організм справді змушений використовувати свій запас заліза для виробництва нових.

Спочатку, як правило, необхідне одне кровопускання на тиждень, протягом якого забирається майже від 300 до 400 мл крові залежно від ваги та статі. Це «лікування нападів». Схематично, вилучивши 400 мл крові, відновлюють 200 мг заліза. Як тільки рівень феритину в крові падає нижче 50 мікрограмів на літр, кровотеча проводиться лише кожні 2, 3 або 4 місяці. але на все життя. Мета: залишатися нижче цього порогу в 50 мікрограмів на літр; це "підтримуюче лікування".

Розпочате рано, ці кровопускання швидко покращують втому та попереджають серйозні ускладнення: ураження печінки та серця, діабет. Якщо цироз вже настав, вони не зменшують ризик розвитку раку печінки, але запобігають розвитку інших ускладнень.

У дуже рідкісних випадках кровотеча неможлива (наприклад: погана венозна сітка) або протипоказана (анемія, серцево-судинні проблеми.). Потім ми можемо керувати препарати, здатні виводити залізо (хелатори заліза). Практика залишається винятковою, оскільки ці препарати можуть викликати деякі побічні ефекти, на відміну від кровотечі.

Проблеми дослідження

Зараз дослідники намагаються пролити світло на кілька сірих зон, які зберігаються навколо цієї хвороби. Перше велике питання: чому таке нерівність між носіями подвійної генетичної мутації C282Y ? Дійсно, у одних з’являється багато симптомів, а у інших - мало, якщо такі є! Наприклад, підраховано, що лише у 50% чоловічих носіїв є біохімічні відхилення (насиченість трансферином, підвищений рівень феритину).чоловіча/жіноча нерівність також є інтригуючим, з проявами рідше у останніх, ніж у чоловіків, і пізніше: близько 50 років проти 40 років для колег-чоловіків. У Inserm проводяться різні дослідження з метою з'ясування генетичних та екологічних факторів, які можуть пояснити ці відмінності. Алкоголь, втрати заліза через менструацію, споживання заліза плодом під час вагітності, мутації інших генів, що регулюють активність гепсидину та метаболізм заліза, роль тестостерону, участь інших металів, генів, що беруть участь в метаболізмі цукрів та жирів. досліджено багато шляхів !

Дослідники також намагаються розгадати інші таємниці, які продовжують нависати над хворобою: чому кровопускання не полегшує кістково-суглобовий біль, чому хвороба може спричинитиостеопороз, тощо Тут також команди Inserm проводять розслідування, щоб дізнатись більше про механізми, що задіяні.

Що стосується лікування, як ми вже бачили, кровопускання є простим, безпечним і недорогим. і перш за все ефективні: ініційовані досить рано, вони дозволяють пацієнтам жити стільки, скільки здорові суб'єкти. Однак вони залишаються обмежувальними для пацієнта, іноді неприємними та непрактичними в певних випадках. Ось чому вчені також досліджують додаткові або альтернативні терапевтичні шляхи що може принести користь усім пацієнтам. Серед них: лікування на основі гепсидину або молекул, здатних збільшити його вироблення.