гіперхолестеринемія; 7 важливих понять для медичної практики; StetoscopCardio

Доктор Сільвіу Станчіу

Гіперхолестеринемія - найпоширеніша форма дисліпідемії, що зустрічається в медичній практиці (переважно несімейна та сімейна гетерозиготна форма), що має значний епідеміологічний та соціально-економічний вплив на збільшення ризику атеросклерозу та вторинних атеротромботичних серцево-судинних подій.

Європейські рекомендації, опубліковані за останні 7 років, глибоко змінили управління дисліпідемією, поглибивши взаємозв'язок між ЛПНЩ та серцево-судинним ризиком, у пацієнтів із категоріями серцево-судинного ризику та, відповідно, калібруючи інтенсивність терапії, маючи в якості еталону певні терапевтичні цілі ЛПНЩ. холестерин (LDL-c).

Крім того, нещодавнє впровадження на практиці інгібіторів PCSK9 дає ряд відповідей на питання, пов’язані з розумінням нижчих і нижчих прийнятих цільових показників рівня ЛПНЩ, і максимальне і значне зниження абсолютного серцево-судинного ризику з часом стає кінцева мета будь-якої інноваційної терапії.

З безлічі існуючих уявлень у галузі гіперхолестеринемії я віддав перевагу представити число семи, які допомогли б більше зрозуміти медичну практику на даний момент та обговорити їх характеристики, щоб бути ближче до території визначеності поза сірою зоною, в іншому випадку добре представленою. в предметі наближається.

  1. ЛПНЩ та його ефекти у пацієнтів з гіперхолестеринемією
  2. Фракції ліпідів, які мають значення при лікуванні гіперхолестеринемії, окрім холестерину ЛПНЩ
  3. Генетичні форми гіперхолестеринемії
  4. Генетика та серцево-судинний вплив СН
  5. Профіль пацієнта, придатний для PCSK9
  6. Інтенсивність лікування в первинній та вторинній профілактиці
  7. Існуюча медична інерція у досягненні терапевтичних цілей

1. ЛПНЩ та його наслідки у пацієнтів з гіперхолестеринемією

У 2017 році Європейське товариство атеросклерозу шляхом детального аналізу доказів, отриманих переважно в результаті спостережних епідеміологічних досліджень, рандомізованих досліджень Менделя (аналіз генетичного ризику) та рандомізованих інтервенційних досліджень (оцінка ефективності гіполіпідемічних терапій) однозначно визначило пряму залежність між ЛПНЩ атеросклероз (рисунок 1). Також показано, що цей причинно-наслідковий зв'язок визначається інтенсивністю впливу (рівень LDL-c) та сукупним ефектом тривалості впливу, а зменшення абсолютного ризику серцево-судинних подій шляхом модуляції LDL-c залежить від початкового розрахункового ризику, рівень початкового рівня ЛПНЩ (базальний ЛПНЩ), зменшення абсолютного числа ЛПНЩ і тривалість гіпохолестеринемічної терапії. Таким чином, концепція терапевтичних цілей у первинній профілактиці, але особливо у вторинній профілактиці, може бути переглянута та спрощена на практиці шляхом впровадження доказів, які показують, що кожен мілімоль зниженого рівня ЛПНЩ означає значне зниження ризику серцево-судинних подій та користь у запобіганні серцево-судинні атеросклеротичні захворювання посилювалися б шляхом раннього початку гіпохолестеринемічної терапії.

На закінчення, зниження рівня ЛПНЩ є основною терапевтичною метою на практиці, яка продемонструвала пропорційне зниження серцево-судинного ризику, і розробка нових показників ризику (наприклад, генетичного та візуалізаційного) може бути корисним інструментом для раннього вживання лікарських та немедикаментозних засобів прямі переваги у контролі ефективності терапії, що знижує рівень холестерину.

важливих
Рисунок 1 - Лінійна асоціація між зниженим рівнем LDL-c та зниженим серцево-судинним ризиком у дослідженнях із використанням статинів за Брайаном А. Ференсом, European Heart Journal (2017) 38, 2459–2472.

2. Фракції ліпідів, які мають значення при лікуванні дисліпідемій за межами LDL-c

З безлічі ліпідних фракцій або ліпопротеїдів, виявлених та оцінених у клінічних випробуваннях, що перевищують рівень ЛПНЩ, три лікарські фракції представляють інтерес для медичної практики, окрім ЛПНЩ і загального холестерину, існує рекомендація визначити перед початком лікування, що знижує рівень ліпідів (тригліцериди)., Lp (a) ліпопротеїн та ЛПВЩ-холестерин (ЛПВЩ-с).

TG асоціюється з високим рівнем LDL (низьким і щільним) та низьким рівнем HDL-c, більш очевидною взаємозв'язком у пацієнта з метаболічним синдромом та діабетом, що розглядається у багатьох метааналізах як незалежний фактор ризику серцево-судинних захворювань, Цей факт також нещодавно був підтверджений генетичними дослідженнями.

Lp (a) можна вважати незалежним фактором ризику розвитку атеросклеротичної хвороби, при цьому дослідження навіть підтверджують причинно-наслідкові зв’язки в патогенезі серцево-судинної атеросклеротичної хвороби та аортального стенозу. Рутинна оцінка не рекомендується для загальної дисліпідемічної популяції, а для тих, хто має високий серцево-судинний ризик та сімейний анамнез передчасних атеротромботичних серцево-судинних захворювань.

HDL-c є ще однією суперечкою на даний момент щодо зв'язку між високим рівнем плазми - захистом від розвитку атеросклерозу, що було продемонстровано в багатьох спостережних дослідженнях, що низький рівень у плазмі тісно пов'язаний із серцево-судинними подіями, саме тому HDL-c включено до багатьох оцінок ризику, включаючи показник Heart Heart. Нещодавно генетичні дослідження продемонстрували причинну роль HDL-c в атеросклерозі не через низькі рівні в плазмі, а через зміну якості HDL-c (дисфункціональний HDL). Однак останнє європейське керівництво з лікування дисліпідемії не рекомендує цілі ЛПВЩ для моніторингу терапевтичної ефективності.

На закінчення, тригліцериди та Lp (a) - це фракції, прийняті на практиці за межами LDL-c при діагностиці, прогностичній оцінці та моніторингу ефективності ліпідних ліпідних препаратів у пацієнтів із сімейною та несімейною гіперхолестеринемією.

важливих

3. Генетичні форми гіперхолестеринемії

Існує кілька форм, породжених генетичними змінами метаболізму ліпідів та ліпопротеїнів, сімейна гіперхолестеринемія (СН) має більшу поширеність серед загальної популяції та підвищений ризик передчасних серцево-судинних подій.

СН - це зміна в генах, що контролюють метаболізм ЛПНЩ, із помітним послідовним підвищенням рівня ЛПНЩ з прямим впливом на генез раннього атеросклерозу та ризик передчасної атеротромботичної хвороби. Існує два типи СН, залежно від розподілу алелей - сімейна гіперхолестеринемічна гомозиготна форма (HFHo) та гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія (HFHe), перший із яких характеризується крайньою гіперхолестеринемією з прискореним атеросклерозом, а другий збільшеною поширеністю серед загальної популяції (1 на 500).

Позитивний діагноз СН базується на клінічних ознаках, спричинених відкладенням холестерину в периферичних тканинах (ксантоми ахілесового сухожилля, ксантелазми, дуга рогівки) у контексті молодого пацієнта з підвищеним рівнем ЛПНЩ, за кількома оцінками на основі цих критеріїв, включаючи генетичні (наприклад, діагностичні критерії Мережі голландських клінік).

На закінчення, ідентифікація пацієнтів із СН із використанням згаданих критеріїв не є вичерпною і вимагає скринінгу членів сім'ї з дисліпідемією, стандартизація оцінки генетичного ризику є ключем до розуміння та перехоплення патогенних зв'язків у розвитку серцево-судинних подій у цих пацієнтів.

4. Генетика та серцево-судинний вплив СН

У HF мутація в генах, що контролюють активність рецепторів ЛПНЩ, є основним патогенетичним механізмом із зниженою здатністю печінки виводити ЛПНЩ з кровообігу шляхом ендоцитозу комплексів рецепторів апо B-LDL. У більшості пацієнтів (понад 90%) спостерігається зміна гена, що кодує рецептори ЛПНЩ, безпосереднім наслідком їх функціональної недостатності, зафіксовано понад 1700 мутацій цього гена. У деяких пацієнтів (приблизно 5%) спостерігається мутація гена, що кодує apoB, а невелика популяційна група (приблизно 1%) пов'язана з мутацією гена типу 9 пропротеїну конвертази/кексину типу (PCSK9) із прямими наслідками для переробки рецепторів ЛПНЩ.

Підводячи підсумок, в результаті генетичних мутацій можна виділити 5 основних механізмів у патогенезі СН:

  • загальний синтез оси рецептора LDL;
  • мембранні рецептори ЛПНЩ не зв'язують належним чином частинки ЛПНЩ через дефект апо В або рецептора ЛПНЩ;
  • порушення рециркуляції рецепторів ЛПНЩ через мутацію гена PCSK9;
  • Рецептори LDL недостатньо транспортуються з ендоплазматичного ретикулуму в апарат Гольджі, їх експресія змінюється на клітинній мембрані;
  • зміна ендоцитозу ЛПНЩ Рецептор ЛПНЩ зі зниженою експресією білка-допоміжного LDLRAP1.

На закінчення, характеристика генетичного профілю пацієнтів із СН може мати значний вплив на серцево-судинну смертність, запобігаючи появі та швидкій еволюції атеросклерозу шляхом раннього початку інтенсивного гіполіпідемічного лікування, спрямованого головним чином на генетичну модуляцію ЛПНЩ.

5. Пацієнти-кандидати на лікування інгібіторами PCSK9

Інгібітори PCSK9 - це новий клас гіполіпідемічних препаратів, які спричиняють різке зниження рівня ЛПНЩ, сприятливо впливають на регресію нальоту атероми та значне зменшення серцево-судинних подій.

Згідно з останнім адаптованим керівництвом у 2017 році щодо використання інгібіторів PCSK9, існує 3 основні категорії пацієнтів, які мають показання до цього терапевтичного класу:

  • пацієнти з відомим серцево-судинним атеросклеротичним захворюванням високого ризику, які мають підвищений рівень LDL-c, незважаючи на максимальне лікування статинами з/або без езетимібу;
  • пацієнти з відомим серцево-судинним атеросклеротичним захворюванням, які не переносять дози статину і які мають підвищений рівень ЛПНЩ;
  • пацієнти з сімейною гіперхолестеринемією (атеросклероз не зафіксовано) з високим і дуже високим ризиком та з підвищеним рівнем ЛПНЩ у плазмі крові, незважаючи на лікування максимально переносимими дозами статину та езетимібу.

Виходячи з цих рекомендацій, для лікаря є великим викликом визначити пацієнтів, які можуть отримати найбільшу користь. Таким чином, при аналізі рандомізованих клінічних випробувань принцепсом найкращими кандидатами на інгібітори PCSK9 будуть пацієнти з наступних клінічних сценаріїв:

  • СН високого ризику;
  • при вторинній профілактиці у пацієнтів з високим ризиком:
    • наявність атероматозу з підвищеним рівнем LDLc та непереносимістю статинів
    • атероматоз і діабет
    • недавній гострий коронарний синдром з ЛПНЩ поза терапевтичною мішенню
    • периферична облітеруюча артеріопатія
    • підвищений рівень Lp (а)
    • будь-який пацієнт з повторними серцево-судинними подіями.

На закінчення слід зазначити, що інгібітори PCSK9 не замінюють статини, а надають додатковий терапевтичний вклад, коли вони не надають своїх ефектів для досягнення терапевтичних цілей або не можуть бути використані, маючи додатковий механізм дії та подібний терапевтичний ефект на ризик. розвивати ішемічну ішемічну хворобу серця на одиницю низького рівня ЛПНЩ.

6. Інтенсивність зниження рівня ліпідів у первинній та вторинній профілактиці

Застосування гіполіпідемічного лікування слід проводити після зміни способу життя (гіполіпідемічна дієта, регулярні фізичні вправи, відмова від куріння) та контролю інших серцево-судинних факторів ризику (гіпертонія, діабет, контроль ваги).

Оцінка серцево-судинного ризику перед початком терапії є основою гіполіпідемічного лікування разом із визначенням повної ліпідограми, при цьому дотерапевтичний рівень LDL-c є найважливішим еталонним параметром, щодо якого ми повідомляємо та оцінюємо ефективність гіполіпідемічного втручання залежно від рівня LDL-c.

Таким чином, інтенсивність гіполіпідемічного лікування оцінюється відповідно до терапевтичного цільового рівня (цільового рівня ЛПНЩ) щодо категорії ризику, до якої пацієнт потрапляє на початку лікування, оцінюється головним чином за шкалою ризику SCORE та/або наявністю серцево-судинних пошкоджень/ниркові (вторинна профілактика - зазвичай дуже високий або високий ризик) або діабет.

Також лікар, який розпочинає лікування, повинен враховувати мінливість реакції на лікування кожного пацієнта та індивідуалізувати його відповідно до його особливостей, супутні захворювання відіграють важливу роль у цьому відношенні.

Європейський посібник з управління дисліпідемією, опублікований у 2016 році, виступає за збереження терапевтичних цілей ЛПНЩ, хоча рандомізовані дослідження та мета-аналізи з гіполіпідемічними препаратами показали, що не існує небезпечної нижньої межі рівня ЛПНЩ, взаємозв'язок між зниженим ЛПНЩ ризиком серцево-судинної системи є незалежним такі як ліпідні ліки.

Таким чином, згідно із згаданим європейським посібником, цільові терапевтичні рівні LDL-c, які визначають інтенсивність та стратегію зниження рівня ліпідів на практиці, визначають три основні клінічні сценарії залежно від класу ризику, до якого знаходиться пацієнт:

  • у пацієнтів категорії дуже високого ризику цільовий рівень ЛПНЩ нижче 70 мг/дл або зниження щонайменше на 50%, якщо початковий рівень холестерину ЛПНЩ знаходиться між 70-135 мг/дл;
  • у осіб з високим ризиком цільовий рівень ЛПНЩ нижче 100 мг/дл або зниження щонайменше на 50%, якщо початковий рівень ЛПНЩ становить між 100-200 мг/дл;
  • у категорії пацієнтів з низьким та середнім ризиком (пацієнти, як правило, у первинній профілактиці) цільовий рівень LDl-c нижче 115 мг/дл.

Докази клінічних випробувань виступають за інтенсивне ставлення до зниження рівня ЛПНЩ до якомога нижчого значення, особливо у пацієнтів з дуже високим ризиком, у яких зниження абсолютного серцево-судинного ризику є найбільшим і при сильній статистичній значущості, стійкому підході та Європейський посібник із серцево-судинної профілактики 2016 р.

На закінчення рекомендації європейських рекомендацій полегшують лікування гіперхолестеринемії, особливо з точки зору інтенсивності та тривалості гіполіпідемічного лікування за допомогою спрощеного біноміального підходу (LDL-c та категорія ризику) із довільним підтриманням нижньої межі 70 мг/дл LDL. -c, для кращої кількісної оцінки на практиці ефективності лікування та збільшення прихильності до лікування шляхом зміцнення стосунків лікар-пацієнт.

7. Існуюча медична інерція у досягненні терапевтичних цілей LDL-c

У Румунії спостерігається більша інерція з боку лікарів щодо лікування адекватними дозами препаратів, що знижують рівень холестерину, що підтверджується низьким соціально-економічним рівнем пацієнтів.

Перш за все, серед кардіологів є недовіра, але особливо серед сімейних лікарів, які повинні стежити за лікуванням, базуючись на довільній теоретичній основі, що якщо ми занадто зменшимо рівень холестерину, ми можемо змінити клітини, які містять багато холестерину в мембрані (колишня клітина злий). У зв'язку з цим результати досліджень показали хороший нейрокогнітивний профіль безпеки більшості терапевтичних класів, включаючи інгібітори PCSK9 в контексті дуже низького зниження рівня ЛПНЩ (до 20-25 мг/дл). Слід також пам’ятати, що терапевтичною мішенню є рівень ЛПНЩ, а не загальний холестерин, що можна вважати вторинним параметром для контролю ефективності лікування, і продемонстровано тісний двосторонній лінійний зв’язок між ЛПНЩ і ризиком серцево-судинної системи.

По-друге, уникнення стадії зміни способу життя, особливо дотримання дієти з низьким вмістом тваринних жирів і багатою овочами та фруктами, змушує лікаря ініціювати більшу дозу зниження ліпідів, що відповідає вищому початковому рівню ЛПНЩ c з можливістю частіших незначних побічних ефектів (особливо травних та менш м’язових), що призводять до раннього припинення прийому ліків.

По-третє, емпіричний підхід з низькими дозами ліків, що знижують рівень холестерину ("дози покриття"), щоб уникнути можливих побічних реакцій на шкоду ефективності, незалежно від вихідного рівня ЛПНЩ і категорії ризику, може призвести до велика недовіра до використання терапії серед пацієнтів з дефіцитним зниженням рівня ЛПНЩ, що має прямий згубний вплив на ризик смертності від основних атеротромботичних подій.

І останнє, але не менш важливе: зниження дотримання лікування статинами, породжене з часом, що підтримується неінформованими повідомленнями немедичної преси, може відобразитися в майбутньому при дотриманні нових класів інноваційних генетично орієнтованих препаратів.

Нарешті, слід нагадати, що ліки від гіпохолестеринемії, особливо із статинами, а нещодавно і з інгібіторами PCSK9, мають вагомі докази щодо профілю безпеки та ефективності як у первинній профілактиці, але особливо у вторинній профілактиці, коли наслідки мають вплив. узгоджені епідеміологічні та соціально-економічні.

БІБЛІОГРАФІЯ

Ця публікація є джерелом інформації для кардіологів. Якщо ви пацієнт, майте на увазі, що ця інформація не може замінити медичну консультацію. Якщо у вас виникнуть запитання про ваше здоров’я, лікування та інші аспекти догляду, поговоріть зі своїм лікарем загальної практики або спеціалістом.