Гормон терапії ВІЛ призводить до контролю жиру PZ - Pharmazeutische Zeitung
Терапія ВІЛ
Гормон приносить жир під контроль
Беттіна Вік-Урбан
У багатьох хворих на ВІЛ, які приймають антиретровірусні препарати, розвивається ліподистрофія. З іншого боку, незабаром може бути доступний новий варіант терапії. Тезаморелін, що вивільняє гормон росту, показав багатообіцяючі результати в клінічному дослідженні фази III.
ВІЛ-асоційована ліподистрофія зустрічається приблизно у 40-50 відсотків пацієнтів, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ). З ними розподіл жиру змінюється, завдяки чому можна розрізнити зменшення (ліпоатрофія) та збільшення (ліпо-гіпертрофія). Обидві форми можуть зустрічатися окремо або в поєднанні. Крім того, часто виникають метаболічні розлади, такі як дисліпідемія або резистентність до інсуліну.
Ліпоатрофія характеризується локалізованим зменшенням підшкірної жирової клітковини, особливо на обличчі, руках і ногах та сідницях. Основними ініціаторами є аналоги нуклеозидів інгібітори зворотної транскриптази (NRTI). Вони інгібують мітохондріальну ДНК-полімеразу в жирових клітинах і, таким чином, призводять до кількісного зменшення (виснаження) мітохондріальної ДНК і до загибелі клітин (апоптозу). Крім того, вони, як видається, погіршують адипогенез та диференціацію адипоцитів. Дослідження показали, що NRTI мають різний рівень клітинної токсичності, причому аналоги тимідину, такі як ставудин, мають особливо виражений ефект.
Ліпогіпертрофія характеризується центральним збільшенням жирової тканини в черевній області. Це переважно вісцеральний жир. Однак збільшення жиру може також відбуватися в області грудей або верхньої частини спини. Останнє виражається як «бичача шия» або «горб буйволів». Поки що точно не відомо, як противірусні активні речовини ініціюють збільшення жиру.
Перерозподіл жиру може призвести до значного зниження якості життя пацієнта. Багато страждають на депресію, вони уникають соціальних контактів. Крім того, деякі більше не приймають ліки регулярно, що може призвести до прогресування ВІЛ-інфекції. Дослідження також показали, що пацієнти з ліподистрофією мають підвищений ризик серцево-судинних захворювань, таких як інфаркти. Основними факторами ризику, як видається, є часто асоційовані дисліпідемії та резистентність до інсуліну (1, 2).
Нормалізувати жировий обмін
Отже, ліки для лікування ліподистрофії повинні не лише ефективно впливати на жирову тканину, але також позитивно впливати на метаболічні ускладнення і, таким чином, зменшувати серцево-судинний ризик. В даний час потенційний новий кандидат проходить клінічні випробування у хворих на ВІЛ з ліподистрофією. Це тесаморелін, синтетичний людський аналог гормону росту, що вивільняє гормон росту, або фактору вивільнення гормону росту, GH-RH або GH-RF).
Тезаморелін має гідрофобний амінокислотний ланцюг на N-кінці, що запобігає деградації ферментом дипептидилпептидазою IV. Як результат, він має більш тривалий період напіввиведення порівняно з природним GH-RF. Це фізіологічно виділяється в мозок гіпоталамусом і спричиняє вивільнення гормону росту соматотропіну (СТГ) з гіпофіза.
STH контролює різноманітні процеси в організмі, а також відіграє важливу роль у регуляції жирового обміну. Крім того, це впливає на метаболізм глюкози та кісток, а також на регулювання рідинного балансу. Він опосередковує частину його впливу на ліпідний обмін, підвищуючи рівень інсуліноподібного фактора росту-1 (IGF-1, інсуліноподібний фактор росту-1). Викид GH-RF та STH контролюється за допомогою тонко налаштованого механізму позитивного та негативного зворотного зв'язку. У пацієнтів з ліподистрофією секреція GH знижена. Тесаморелін вивільняє STH з гіпофіза пульсуючим способом. Це може призвести до зменшення жиру в животі та нормалізації гіперліпідемії (3,4).
Його ефективність була продемонстрована в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні III фази, опублікованому в 2007 році (5). Було включено 412 хворих на ВІЛ-інфекцію з ліподистрофією, яким вводили 2 мг тезамореліну або плацебо підшкірно щодня. Через 26 тижнів пацієнти групи тезамореліну втратили п'яту частину жиру в черевній області порівняно з групою плацебо. Втрата жиру була доведена за допомогою комп’ютерної томографії. Речовина була однаково ефективною для жінок та чоловіків, а також позитивно впливала на рівень ліпідів. Через 26 тижнів рівень холестерину та тригліцеридів у пацієнтів з тезамореліном був значно нижчим, ніж у пацієнтів з плацебо, тоді як рівень ЛПВЩ був значно підвищений.
За цим етапом дослідження послідував другий піврічний етап, в якому слід було перевірити довгострокову толерантність тезамореліну. Протягом цього половина пацієнтів з тезамореліном отримували ін’єкції плацебо. На відміну від цього, попередні пацієнти, які отримували плацебо, перейшли на тезаморелін. Ефект на вісцеральну жирову тканину зберігався протягом 52 тижнів у пацієнтів, які постійно отримували терапію тезамореліном. Натомість жирові відкладення повертались у пацієнтів, які отримували плацебо на другому етапі дослідження. Дані були представлені в лютому на Бостонському конгресі з питань ретровірусів та опортуністичних інфекцій (6). Результати іншого дослідження з однаковим дизайном мають бути доступні в середині 2008 року.
Як правило, пацієнти переносили тезаморелін відносно добре. Побічні ефекти не суттєво відрізнялись між групами лікування, але більша кількість пацієнтів групи verum припинили дослідження через побічні ефекти. Пацієнти, які отримували терапію тезамореліном, повідомляли про посилення м’язового болю та парестезії. Близько 8 відсотків розвинули кропив'янку або висип; більшість - через чотири-п’ять місяців лікування.
Антитіла до тезамореліну були виявлені приблизно у половини пацієнтів з тесамореліном, але вони не впливали на його ефективність. Також не виявлено негативного впливу на рівень цукру в крові (5). Здається, це свідчить про перевагу над Serostim ®. Цей рекомбінантний соматотропін людини схвалений для лікування ліподистрофії. Гормон росту соматотропін зменшує вісцеральний жир у високих дозах, але також призводить до зменшення підшкірного жиру. На додаток до набряку суглобів і затримки води, пацієнти також відчувають підвищений рівень цукру в крові при введенні соматотропного препарату (7).
Сучасні варіанти терапії
У хворих з ліподистрофією спочатку слід вивчити звички способу життя, а при необхідності їх змінити. Найголовніший захід - відмова від куріння. Також можна спробувати дієту і рекомендувати більше фізичних вправ. Якщо діагностовано високий кров'яний тиск, його слід лікувати медикаментозно. Якщо ці заходи не виявляють бажаного ефекту, можна розглянути можливість терапії гіполіпідемічними засобами. Якщо певні статини та інгібітори протеази вводяться одночасно, необхідно враховувати можливі взаємодії.
Лікування метформіном або тіазолідиндіонами, такими як розиглітазон, рекомендується хворим на ВІЛ, які страждають на діабет або мають серйозну резистентність до інсуліну. Слід уникати прийому метформіну пацієнтам з вираженою ліпоатрофією, оскільки препарат зменшує підшкірний жир. Тіазолідиндіони, навпаки, можуть призвести до збільшення підшкірного жиру. Перехід від антиретровірусної терапії до лікарських речовин, які рідше спричиняють ліподистропію. Лікар повинен зважити ризик прогресування ВІЛ-інфекції та ризик можливих серцево-судинних захворювань. Як правило, переваги ефективної антиретровірусної терапії переважають (1).
література
Grinspoon, S. та Carr, A., New Engl J Med 2005; 352: 48-52
Wohl, D., et al., Еволюціонуючі погляди в АРТ-оцінці метаболічних та серцево-судинних ризиків, 2008; 1: 3-12
Thews, G., Mutschler, E., Vaupel, P.: Анатомія людини, фізіологія, патофізіологія. WVG; 6-е видання 2007 року
Falutz, J., et al., New Engl J Med 2007; 357: 2359-2370
Falutz, J., et al., Конгрес з ретровірусів та опортуністичних інфекцій, 2008, Анотація