Госпітальна тромбопрофілактика, якщо доза еноксапарину пристосована до ваги пацієнта Огляд

резюме

Вступ

Венозна тромбоемболія (ВТЕ), включаючи тромбоз глибоких вен та легеневу емболію, є загальним та потенційно летальним станом, за оцінками, захворюваність становить 140 на 100 000 людей на рік серед загальної популяції. 1 Значна частина цих тромботичних подій пов'язана з нещодавньою госпіталізацією чи хірургічним втручанням. В ході аутопсійних досліджень нещодавно ВТЕ виявлено у 30% випадків внутрішньолікарняної смерті, і до 10% таких випадків є наслідком легеневої емболії зі смертельним результатом. 2 Серед пацієнтів, госпіталізованих у відділення внутрішньої медицини, ризик розвитку ВТЕ оцінюється в 1-4% (симптоматичний ВТЕ) або 5-10%, включаючи безсимптомний проксимальний тромбоз глибоких вен. 3

Фармакологічна тромбопрофілактика у медичних пацієнтів дозволяє відносно знизити ризик розвитку ВТЕ та його наслідків приблизно вдвічі, але пов’язано з підвищеним ризиком кровотечі. 3 Отже, баланс між ризиками та перевагами залежить від індивідуального ризику, і нинішні рекомендації погоджуються пропонувати фармакологічну тромбопрофілактику у пацієнтів, які вважаються ВТЕ «з високим ризиком», та утримуватися від неї. ". 4 Проте їх впровадження залишається неоптимальним, про що свідчить у Швейцарії невикористання тромбопрофілактики у 38% пацієнтів із високим ризиком та використання у 47% пацієнтів з низьким ризиком. 5

Ожиріння представляє додаткову проблему через його зростаючу поширеність (21% загальної популяції у Швейцарії) 6 та підвищений ризик розвитку ВТЕ у пацієнтів із ожирінням. Крім того, ми відзначаємо відсутність конкретних рекомендацій щодо оптимальної дози профілактичної антикоагуляції у цих пацієнтів. Метою цієї оглядової статті є узагальнення клінічних та біологічних доказів, що можуть допомогти адаптації профілактичної дози еноксапарину - одного з найбільш часто використовуваних низькомолекулярних гепаринів (НМГ) - у пацієнтів із ожирінням, госпіталізованих до медичних палат.

Гепарин та їх дозування

Тромбопрофілактика у медичних хворих базується, головним чином, на пригніченні вторинного гемостазу, до якого досліджувані молекули включають нефракціонований гепарин (UFH), НМГ (включаючи еноксапарин 3 та далтепарин 7) та фондапаринукс (FPX). 8 Прямі пероральні антикоагулянти в даний час не мають визнаного місця у внутрішньолікарняній медичній тромбопрофілактиці. Згадані вище полісахариди складаються з ланцюгів змінної довжини, які мають непряму інгібуючу активність на фактори згортання через їх зв'язування з антитромбіном. НМГ мають основну антиактивовану активність фактора X (анти-Ха) та слабку активність проти фактора II. Вони дозволяють отримати антитромботичну відповідь, менш мінливу, ніж відповідь FNH.

Дозування активності анти-Ха відображає ступінь антикоагуляції та застосовується у певних ситуаціях терапевтичної антикоагуляції з НМГ, таких як ниркова недостатність (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 9. aPTT та TP).

Зв'язок між вимірюванням активності анти-Ха та появою клінічних подій, таких як ВТЕ або крововиливи, не встановлена повністю, деякі дослідження профілактичної антикоагуляції показали значну кореляцію, а інші ні. 10,11 Наприклад, у 163 пацієнтів після хірургічного втручання з метою повної заміни стегна, більш висока активність анти-Ха була пов'язана з меншою кількістю випадків тромбозу глибоких вен (ТГВ) та більшою кількістю гематом стінки. 10 Аналогічним чином, клінічне випробування MEDENOX з тромбопрофілактики у медичних пацієнтів (аналіз, який більш детально обговорюється нижче) показало зниження ризику ВТЕ при застосуванні 40 мг еноксапарину без значного зниження при 20 мг, з активністю анти-Ха в середньому вищою Група 40 мг. Однак не було різниці в рівні анти-Ха між пацієнтами з тромботичними ускладненнями або без них. 12 У цьому контексті обмежених даних для профілактики пропонується вікно пікової активності анти-Ха між 0,2 і 0,5 МО/мл, хоча асоціація з клінічними результатами не була чітко встановлена. 13

НМГ у пацієнтів із ожирінням

Рандомізовані випробування

В даний час не існує рандомізованого контрольованого дослідження щодо ефективності медичної тромбопрофілактики, яка проводилась виключно у пацієнтів із ожирінням. Три основні дослідження тромбопрофілактики - MEDENOX, 14 PREVENT 15 та ARTEMIS 8 - включали пацієнтів із ожирінням. Однак, хоча дослідження MEDENOX повідомляло про події окремо, лише дослідження PREVENT проводило суворий аналіз підгруп. 16 Дослідження ARTEMIS, що оцінює фондапаринукс, не повідомляє про аналіз підгрупи серед пацієнтів із ожирінням. 8

У багатоцентровому дослідженні MEDENOX було рандомізовано 866 пацієнтів віком від 40 років - госпіталізованих до медицини та знерухомлених через їх патологію - для прийому 40 мг/день, 20 мг/день еноксапарину або плацебо. 14 Порівняно з плацебо, прийом 40 мг еноксапарину продемонстрував відносне зниження ризику розвитку ВТЕ через 14 днів (включаючи безсимптомний дистальний ТГВ) на 63% (відносний ризик (RR): 0,37; інтервал довіри 95% (95% ДІ): 0,22-0,63), що відповідає абсолютному зменшенню на 9,4% (кількість пацієнтів, що підлягають лікуванню (NNT), до 11). Результати були однакового порядку серед 200 пацієнтів із ожирінням, що визначали ІМТ ≥ 30 кг/м 2 для чоловіків та ≥ 28,6 кг/м 2 для жінок, із відносним зниженням на 51% (RR: 0,49; 95 % ДІ: 0,18-1,36), що відповідає абсолютному зменшенню на 7,7% (NNT = 13). 14 Зауважте, що ефект був, однак, статистично незначним із великим довірчим інтервалом, ймовірно, через відсутність енергії через меншу кількість пацієнтів із ожирінням, але без офіційного аналізу підгрупи.

У дослідженні PREVENT було рандомізовано 2991 пацієнта віком від 40 років, госпіталізованого до медицини з гострою супутньою патологією - для прийому 5000 МО далтепарину щодня або плацебо. 15 Позапрямий аналіз цих підгруп показав подібну ефективність у 2563 пацієнтів, що не страждають ожирінням, і 1118 пацієнтів із ожирінням (те саме визначення, що і для MEDENOX). У пацієнтів, що не страждають ожирінням, спостерігалося відносне зниження складного результату через 21 день (легенева емболія зі смертельним результатом, раптова смерть, симптоматична та безсимптомна ВТЕ) на 47% (RR: 0,53; 95% ДІ: 0,34-0, 82), що відповідає абсолютне зниження 2,4% (NNT = 42). Пацієнти з ожирінням мали відносне зниження на 36% (RR: 0,64; 95% ДІ: 0,32-1,28), що відповідало абсолютному зменшенню на 1,5% (NNT = 66), проте, проте, не суттєво, як для MEDENOX, але аналіз проти ефекту підгрупи далтепарину за даними ожиріння (тест взаємодії: значення р = 0,63).

Спостережні дослідження

Біологічні дослідження

Замість вимірювання клінічних результатів ці дослідження вимірюють цільову анти-Ха активність лише на піку, хоча його прогностичне значення залишається сумнівним (див. Вище). У ході дослідження ITOHENOX було рандомізовано 91 пацієнта з ожирінням (середня вага та ІМТ 102 кг та 37,8 кг/м 2 відповідно) для прийому 60 мг проти 40 мг еноксапарину щодня. Пацієнти, які приймали 60 мг 1 раз на добу, мали більшу активність анти-Ха (0,35 МО/мл проти 0,25 МО/мл). Лише 36% з них мали показник, що вважається інтратерапевтичним (20

Менше рандомізоване дослідження, яке включало лише 31 пацієнта із середнім ІМТ та вагою 62 кг/м 2 та 175 кг відповідно, показало подібні результати. 21 Щоденні дози еноксапарину в дозі 0,5 мг/кг, а не 0,4 мг/кг або фіксованій дозі 40 мг, досягали анти-Ха активності частіше при мішені 0,2-0,5 МО/мл. Понад 80% пацієнтів, які отримували фіксовану дозу 40 мг, мали значення анти-Ха, які вважаються інтратерапевтичними. 21

Кілька нерандомізованих досліджень також показують зворотну кореляцію між активністю анти-Ха та вагою. При еквівалентній дозі активність анти-Ха має тенденцію бути вищою для пацієнтів з вагою менше 55 кг, 22 тоді як при ІМТ більше 45 кг/м 2 адаптація доз еноксапарину дозволяє більшій частині пацієнтів досягти цілі анти-Ха значення. 21,23,24

Висновки та рекомендації

Наш огляд літератури, узагальнений у таблиця 1, показує межі наших сучасних знань для визначення найкращих практик тромбопрофілактики при ожирінні. З трьох рандомізованих досліджень, які включали пацієнтів із ожирінням, лише одне представило суворий аналіз підгруп, і ці дослідження ні підтверджують, ні виключають необхідність коригування дози. Єдине спостережне дослідження, що вимірює клінічні результати, свідчить про користь від збільшення дози еноксапарину. Нарешті, біологічні дослідження показують, що активність анти-Ха знижується із збільшенням ваги і що дози, подібні до тих, що призначаються пацієнтам, що не страждають ожирінням, призводять до цілей, які вважаються інтратерапевтичними.

З огляду на ці обмежені дані та відсутність клінічних рекомендацій, представляється обґрунтованим розглянути можливість пристосування профілактики НМГ до ваги. Оскільки активність анти-Ха краще корелює з вагою, ніж з ІМТ, ми пропонуємо збільшити дозу для медичних пацієнтів із вагою більше 100 кг. Наші пропозиції, створені у співпраці з відділом ангіології та гемостазу ХГГ, узагальнені в таблиця 2. Враховуючи невизначеність даних, це рекомендації GRADE 2C (тобто рекомендації щодо низької міцності, з низькою достовірністю доказів). Майбутні клінічні випробування, присвячені пацієнтам із ожирінням та тяжким ожирінням, могли б пояснити лікування для цих груп пацієнтів групи ризику.

Короткий зміст доказів тромбопрофілактики у пацієнтів із ожирінням