Гриби в кишечнику - від коменсальних орендарів до збудників інфекцій

Дріжджі в кишечнику: від комменсалів до інфекційних агентів

Шульце, Юрген; Зонненборн, Ульріх

коменсальних

  • предметів
  • Автори
  • Цифри та таблиці
  • література
  • Листи та коментарі
  • статистика

З тих пір мікробіологічні, молекулярно-біологічні та клініко-експериментальні дослідження змогли з’ясувати подальші факти, так що переоцінка клінічної значимості грибків у кишечнику представляється доцільною.

Методи
За період після публікації звіту комісії «Методи та забезпечення якості в екологічній медицині» щодо «Патогенетичного значення колонізації кишкової кандиди» (1), відповідна література з 2005 року вивчалася та оцінювалась у базі даних PubMed. Наступні терміни пошуку (MeSH) також були критеріями вибору для підготовки даного огляду: “Candida/патогенність”, “Гриби/патогенність/фактори вірулентності”, “Candida/клінічні випробування, люди”, “Мікози/мікробіологія/лікарська терапія та шлунково-кишковий тракт або урогенітальний система ". Публікації про прес-форми не враховувались. Заяви щодо терапії складаються відповідно до національних та міжнародних рекомендацій.

Кишкова флора та грибки
Мікробна колонізація шлунково-кишкового тракту, яка до цього моменту не мала мікробів, починається під час народження. Кишкова флора, яку переносять численні типи мікроорганізмів, поступово утверджується, для чого останнім часом використовується термін «мікробіота». Ця мікробіота складається з понад 99 відсотків бактерій та видів архей (2). Крім того, дріжджі кандиди можна виявити у 96 відсотків новонароджених до кінця першого місяця життя (e5). Через 3 - 5 років процес конституційного розвитку завершується, і кожна людина має індивідуальну мікрофлору, яка гармонує зі своєю імунною системою. Анатомічні та фізіологічні особливості окремих відділів рота, шлунку та кишечника пропонують різні екологічні ніші, кожна з яких колонізована мікробними спільнотами, специфічними для місця розташування (2).

Таблиця 1 (gif ppt) містить вибір важливих груп мікроорганізмів, які були ідентифіковані за допомогою культурних методів. Зазначені діапазони концентрацій кількості живих бактерій свідчать про велику індивідуальну мінливість мікрофлори у дорослих. Але вони також показують, що грибки можна виявити у всіх відділах шлунково-кишкового тракту, що має місце приблизно у 70% всіх здорових дорослих (1). В основному це представники роду Candida. Кількість мікробів (зазвичай 101–103 грибкових клітин/г калу) дуже низька порівняно з щільністю популяції бактеріальної мікрофлори (1011–1012 бактерій/г стільця). Іноді в калі виявляються грибки інших родів, які можуть бути збудниками дихальних шляхів і шкіри, але вважаються тимчасовими в шлунково-кишковому тракті, такі як Aspergillus, Mucor, Cryptococcus, Rhodotorula, Trichosporon.

Незважаючи на відносно часте виявлення видів Candida у калі, незрозуміло, чи належать ці гриби до фізіологічних (корисних) кишкових симбіонтів. До тих пір, поки мікробні спільноти, специфічні для певної ділянки, є цілими та існує функціонуюча вроджена імунна система, види Candida поводяться як члени комменсалу ("гості без шкідливої ​​діяльності") шлунково-кишкової мікробіоти (3, 4, 5). Оральна та стравохідна молочниця проявляється, наприклад, коли дефіцит лімфоцитів CD4 + Th1 та зменшення утворення прозапальних цитокінів (IL-12, INF-гамма) заважають ефективно боротися з грибами (6, e6). Інфікування Candida виникає в результаті

• Порушення власних інфекційних бар’єрів, які включають фізіологічну флору кишечника, пов’язану з кишечником імунну систему та саму слизову (4, 5, 7, e7).
• Зміни в експресії генів (включаючи активацію генів вірулентності) у раніше коменсальних штамів Candida (8, e7 - e9).

Янус на чолі з Кандідою
У Candida spp. Це дріжджі, які зазвичай існують як одиничні клітини і розмножуються переважно безстатевим шляхом, проростаючи. Термін "дріжджові гриби" є концептуальним дублюванням, оскільки дріжджі таксономічно належать до сфери грибів. У диплоїдних, поліморфних дріжджах Candida albicans з вісьмома парами хромосом розмноження також відбувається в анаеробних умовах, таких як поширені в товстій кишці людини (e8). Майже 200 видів роду Candida зустрічаються в природі, але лише деякі мають важливе значення для людини. По суті, до них належать: C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. dubliniensis, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. Gilliermondii та C. lusitaniae (3, 4, e10). Однією з причин цього є те, що приблизно дві третини видів Candida не можуть рости при температурі 37 ° C (e10). Молекулярно-генетичні дослідження показують ще більшу різноманітність індивідуальної флори Candida (e11).

Що стосується інфекції, дріжджі Candida класифікуються як умовно-патогенні мікроорганізми, що означає, що вони є лише патогенами за особливих обставин (4, e7). Зазвичай надмірне розмноження дріжджів запобігає специфічна (імунна система) та неспецифічна захисна система (кишкова флора, перистальтика, травні ферменти, дефенсини та інші).

Зміни в якісному або кількісному складі бактеріальної флори шлунково-кишкового тракту, наприклад після введення антибіотиків (9), а також дефіцит певних імунологічних параметрів хазяїна, очевидно, збільшують вірулентність умовно-патогенних штамів Candida за допомогою механізмів генної регуляції (10, e7, e12). Їх шкідлива дія може мати місце на двох різних рівнях:

• Поверхневі інфекції шкіри, слизових оболонок або епітелію (мікози шкіри або слизової оболонки, вагіноз Candida)
• інвазивне проникнення в глибші шари тканин, поширення в крові та поширення в різних органах (інвазивний/системний мікоз або кандидоз).

Фактори патогенності штамів Candida
Патогенні дріжджі несуть гени, що кодують певні фактори патогенності та інші властивості, важливі для процесу зараження (10, 11, e7). Сюди відносяться насамперед фактори адгезії, які опосередковують зв'язування дріжджів з клітинними поверхнями, такими як епітелій або ендотелій, і фактори агресії, що руйнують тканини, такі як секретуються аспартатпротеїнази, фосфоліпази та ліпази, які частково відповідають за інвазивність грибів (e5). Особливо вірулентні штами Candida здатні одночасно виражати кілька факторів патогенності (e10, e13 - e15). Крім того, патогенні дріжджі розробили так звані механізми "втечі", за допомогою яких вони уникають атак імунної системи (6).

Різні штами Candida уникають атак імунної системи, ховаючись у клітинах хазяїна. Вони можуть вижити неушкодженими як в епітеліальних клітинах (e27), так і в неактивованих макрофагах (6, e28) і навіть розмножуватися там.

Завдяки гнучкості транскрипції (11, e13), види Candida надзвичайно пристосовуються до різних умов середовища перебування, таких як значення рН, парціальний тиск СО2, доступність амінокислот та дефіцит заліза (8, 9, 18). Геном, який дещо змінюється повторними точковими мутаціями («мікроеволюція»), може подолати захисні заходи, вжиті господарем після первинного контакту (11). Подібним чином, хромосомні перебудови можуть призвести до видалення тих сегментів хромосом, які опосередковують чутливість до речовин з протигрибковим ефектом. Крім того, рекомбінації можуть призвести до дублювання генів для ефлюксних насосів, завдяки чому токсичні речовини виводяться ефективніше.

Клінічне значення кандидозних інфекцій
На відміну від інших важливих з медичної точки зору грибів, таких як Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans або Aspergillus fumigatus, види Candida, патогенні для людини, рідко зустрічаються в зразках навколишнього середовища (4). Candida albicans, зокрема, завжди асоціюється з людьми або теплокровними тваринами. Інфікування кандидами - це контактні інфекції. Однак спори грибків, клітини грибків або фрагменти міцелію, що всмоктуються через дихальні шляхи, не вважаються резервуарами патогенних мікроорганізмів, а саме кандидами, які зазвичай вважаються нешкідливими коменсалами та колонізують поверхні слизової оболонки, піхвового епітелію або шкіри людини (7).

Безперечно, що в лікарнях по праву бояться інвазивного кандидозу. Найчастіше виділеним із клінічного матеріалу видом дріжджів є C. albicans, який досі бере участь у понад 50% як слизово-шкірних, так і системних дріжджових інфекцій. Однак частка кандидозу, не пов’язаного з альбіканами, останнім часом значно зросла. З 1990 р. Кількість заражень C. glabrata та C. krusei зросла більше, ніж зараження C. albicans (e29, e30). Наприклад, у США 11,5 відсотка з приблизно 80 000 заражень крові, які трапляються щороку, спричинені видами Candida. Це супроводжується смертністю понад 30 відсотків (e31).

У багатьох промислово розвинутих країнах мікози кандиди посідають четверте місце серед усіх внутрішньолікарняних інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії (e31). До 20 відсотків інфекцій, спричинених медичними імплантантами, такими як центральні венозні катетери, сечові катетери або штучні клапани серця, спричинені інфекціями Candida albicans (e32). Перевага щодо формування біоплівки на катетерах та імплантатах робить лікування антимікотиками надзвичайно складним.

Фактори схильності до грибкових інфекцій, які підкреслюють відповідні практиці критерії "дуже молоді, дуже старі, дуже хворі", можна знайти в Таблиця 2 (gif ppt). Неясно, наскільки грибки в кишечнику - крім молочниці у роті, езофагіту та пелюшкового дерматиту - важливі для деяких гастроентерологічних захворювань. Описана інфекційна діарея, пов’язана з кандидами, у новонароджених, недоїдаючих дітей, пацієнтів старшого віку, тяжко або хронічно хворих, у відділеннях інтенсивної терапії та після тривалого антибіозу (e33 - e40), але вони рідкісні в порівнянні з бактеріальними або вірусними кишковими інфекціями попереду.

Пацієнти з синдромом роздратованого кишечника найчастіше страждають періодично стійкою водянистою діареєю, метеоризмом/метеоризмом та болями в животі, саме ті симптоми, які, як повідомляється, є переважними у пацієнтів з кандидозом кишечника (e41). Неясно, чи відповідають патогенні дріжджі за симптоми, згадані у деяких пацієнтів із СРК. Контрольоване дослідження, опубліковане в 1992 р., Не виявило зв'язку між колонізацією кишківника Candida та симптомами подразненого кишечника (e42). Однак сумніви щодо якості використовуваних методів ставлять твердження під сумнів. Поки що немає останніх досліджень з цього приводу.

З 1990-х років було відомо, що Candida albicans може брати участь у виникненні алергії. Деякі компоненти клітинної стінки (маннани та маннопротеїни) та ферменти (SAP, енолаза) з C. albicans мають імуногенний та алергічний потенціал (19, e43 - e50). Експерименти на тваринах підтверджують цей зв’язок. Колонізація Candida albicans у мишей, сприяла використанню антибіотиків, призвела до підвищеної легеневої гіперчутливості до інтраназально введеного чужорідного білка (овальбуміну) або спор Aspergillus fumigatus. На противагу цьому, тварини, не колонізовані C. albicans, не виявляли гіперсенсибілізації (16, e24). Candida albicans також спровокувала опосередковану тучними клітинами гіперпроникність слизової оболонки кишечника на моделі миші (e51). Добре відомий зв'язок між зниженою бар'єрною функцією слизової оболонки кишечника ("негерметична кишка"), порушеною кишковою імунною системою, зміненою кишковою флорою та атопічними захворюваннями, такими як нейродерміт, повинен бути особливою проблемою для пацієнтів з відповідним генетичним складом та колонізацією кишкової Candida albicans середнє (19). Однак це припущення вимагає подальшого клінічного дослідження.

Згідно з нинішнім рівнем знань, лише припущення про відношення до синдрому подразненого кишечника та знання про те, що Candida в кишечнику може функціонувати як "алергічний чинник", залишається в "синдромі гіперчутливості Candida".

Терапевтичні варіанти
Для терапії, викладеної в керівних принципах, доступні антимікотики різних класів речовин, які вводять перорально або парентерально відповідно до локалізації та тяжкості інфекцій кандиди (20, 21, e52, e53) (Таблиця 3 gif ppt).

Ністатин є найбільш часто використовуваним нерассасывающимся протигрибковим засобом при кандидозі шлунково-кишкового тракту. Пероральне введення місцево активного ністатину та системно активного флуконазолу також є фіксованими компонентами у профілактиці інфекцій Candida у важкохворих (22, e54, e55) та недоношених дітей (e56 - e59). Більш дешевий полієновий препарат (ністатин) має перевагу у меншій кількості побічних ефектів, ніж похідне азолу, що розсмоктується (e53, e60). Повідомлялося про випадки алергічних реакцій на ністатин (e61). Невдачі терапії можуть бути спричинені зниженою чутливістю або набутою стійкістю до азольних антимікотиків (20, е53). Слід враховувати можливі повторні інфекції через контакти партнерів ("ефект пінг-понгу"), через протези, зубні щітки, мундштуки та соски. Дріжджі також можуть уникнути елімінації протиінфекційними засобами, увімкнувши описані механізми втечі та впровадивши їх у біоплівки. Обговорюються нові терапевтичні підходи (5).

Захисна функція фізіологічної кишкової флори проти інфекцій Candida в рото-шлунково-кишковому тракті відома (1, 3, e62). Відповідно, пробіотики також в центрі уваги. Дванадцятимісячне введення комбінованого препарату з 8 штамами бактерій 10 пацієнтам з пухітом - порівняно з терапією плацебо - призвело до необхідного збереження ремісії, а також значно зменшило її (p 368; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0368a
Фрік, Герхард