HMG CoA редуктаза холестерин статини серцево-судинні стероїди Викладання та дослідження Біохімія

1. Загальна презентація

2. HMG-CoA редуктаза або HMGCR

3. Регулювання HMGCR

4. Холестерин і ліпопротеїди

5. Статини: інгібітори HMGCR

6. Інтернет-посилання та бібліографічні посилання

1. Загальна презентація

Біосинтез ізопентенілдіфосфату (ізопентенілпірофосфат), попередника ізопреноїдів у всіх життєвих формах, відбувається за двома метаболічними шляхами: шляхом мевалонату та шляху 3-фосфат/піруват гліцеральдегіду (також званий непрохідністю).

  • багато грам-бактерій використовують немевалонований шлях.
  • люди та багато еукаріотів, археї, деякі бактерії Gram + та Borrelia burgdorferi використовують шлях мевалонату .

HMG-CoA редуктаза (або 3-гідрокси-3-метил-глютарил-CoA редуктаза або HMGCR) - це фермент, який контролює шлях мевалоната, який, крім інших доль, призводить до біосинтезу холестерину та інших ізопреноїдів .

CoA: кофермент A або CoASH (див. Нижче).

Більша частина холестерину в кровообігу не надходить у кров безпосередньо з їжею. В основному холестерин синтезується в ендоплазматичному ретикулумі за допомогою набору реакцій, обмежувальним етапом яких є реакція, каталізована HMGCR. .

Реакцією, що каталізується HMGCR, є: (R) -мевалонат + CoA + 2 NAD (P) + ==> 3-гідрокси-3-метил-глутарил-CoA + 2 NAD (P) H

Отже, одним із способів блокування біосинтезу холестерину є інгібування HMGCR .

Метаболізм холестерину також високо регулюється після транскрипції кількома мікроРНК.

Існують і інші процеси елімінації холестерину:

2. HMG-CoA редуктаза або HMGCR

HMGCR - це фермент, який контролює шлях мевалоната і, отже, синтез холестерину.

Існує 2 класи HMGCR (PFAM PF00368):

  • клас I - ЄС 1.1.1.34: у еукаріотів та більшості архабактерій. Вона використовує NADPH
  • клас II - ЄС 1.1.1.88: у прокаріотів. Він каталізує зворотну реакцію HMGCR класу I і використовує NADH

У людини HMGCR - це тетрамер (насправді димерний димер) з 888 амінокислот (97,5 кДа).

Це трансмембранний глікопротеїн (ендоплазматичний ретикулум і пероксисома). Це містить:

  • 8 трансмембранних спіралей у N-кінцевому положенні.
  • C-кінцевий каталітичний домен, який відповідає амінокислотам від 450 до 888. Цей домен можна розділити на 3 області: N-кінцеву область, велику L-область, яка фіксує субстрати, і малу S-область (структурна гомологія з фередоксином) який пов'язує НАДФ. Ці 2 регіони пов'язані циклом типу "Cis-loop".

Структура гідрофобної межі розділу між двома димерами стабілізується сольовим мостом між Arg641 і Glu782 та водневими зв'язками між Glu700 з 2 мономерів.

HMGCR класу II відсутній багатий спіраллю N-кінцевий домен. Каталітичний домен організований у велику область L і малу область S.

Візуалізація HMG-CoA редуктази з Homo sapiens з роздільною здатністю 2,1 Å.

Каталітичний домен у комплексі з коферментом А та HMG (3-гідрокси-3-метил-глютарат). Показано лише ланцюжок А.

Вказано 3 амінокислоти, які беруть участь у каталізі. Його 866 не з'являється.

3. Регулювання HMGCR

HMGCR - це особливо регульований фермент:

в. Регуляція транскрипції: ген HMGCR активується "білком, що зв'язує регулюючий елемент стеролу", білком, який зв'язується з промотором гена HMGCR, коли рівень холестерину падає.

b. Переклад ARM, що кодує HMGCR, послаблюється фарнезолом, похідним мевалонатного шляху.

проти Деградація HMGCR: Коли рівень стерину підвищується, HMGCR в більшій мірі піддається деградації, опосередкованій ендоплазматичною сіткою ("ER-асоційована деградація").

  • спіралі 2-6 трансмембранного домену HMGCR, який називається стеролочутливим доменом ("стеролочутливий домен"), відіграють певну роль у виявленні збільшення рівня стеринів. Деградація HMGR ініціюється, коли цистеїнова протеаза, прикріплена до мембрани, гідролізує специфічні залишки трансмембранного домену HMGCR.
  • крім того, із збільшенням рівня стеринів спіралі піддають дії лізину 248, який може бути убіквітинільований, що спрямовує HMGCR до деградації протеасомою.

d. Нарешті, активність HMGCR регулюється фосфорилюванням Ser872 за допомогою протеїнкінази, активованої AMP (AMPK), коли енергетичне навантаження клітини низьке, а концентрація AMP висока. Ser872 знаходиться поблизу фосфатної групи НАДФ: його фосфорилювання зменшує спорідненість до НАДФН, що зменшує синтез мевалдил-КоА з ГМГ-КоА (див. Малюнок синтезу холестерину вгорі на цій сторінці).

  • CaMKKβ: "кальмодулін-залежна протеїнкіназа кіназа-β"
  • ІПП-1: "Інгібітор фосфопротеїн-фосфатази-1"
  • LKB1: AMPK-кіназа ("супресор-кіназа пухлини печінки") фосфорилює Thr 172
  • Фігура, натхненна "Метаболізмом холестерину" - М. В. Кінг .

Такі гормони, як глюкагон та адреналін (або адреналін) пригнічують біосинтез холестерину, активуючи інгібітор PPI-1.

І навпаки, інсулін стимулює дефосфорилювання та активує HMGCR .

4. Холестерин і ліпопротеїди

Холестерин транспортується в плазмі насамперед у вигляді складних ефірів холестерину, пов’язаних з ліпопротеїнами .

Ліпопротеїни - це пухирці, які несуть жир у плазмі крові.

Вони мають кулясту структуру і складаються з:

  • дуже різноманітні білки, які називаються аполіпротеїнами (частково на поверхні)
  • вільний холестерин (на поверхні)
  • фосфоліпіди (на поверхні)
  • ефіри холестерину (серце)
  • тригліцериди (в серці)
  • ферментів: "лецитин: холестерин ацилтрансфераза" - LCAT (EC 2.3.1.43) на поверхні ліпопротеїдів ЛПВЩ, фосфоліпази А2 та параоксонази

Аполіпротеїни можуть перетинати ліпопротеїни. Одні виконують структурну роль, інші є регуляторами обміну речовин. Існує 6 класів аполіпротеїнів (від А до Е, Н), деякі розділені на підкласи.

Заряди, які вільний холестерин і фосфоліпіди несуть на поверхні, орієнтовані на зовнішні молекули води: отже, поверхня ліпопротеїну нагадує позаклітинну частину мембрани.

TG: триацилгліцерини - PL: фосфоліпіди - EC: ефіри холестерилу - CL: вільний холестерин - AGL: вільні жирні кислоти - IDL: "Ліпопротеїни середньої щільності".

Печінка синтезує ліпопротеїни ЛПНЩ ("Ліпопротеїни дуже низької щільності", ліпопротеїни дуже низької щільності), які перетворюються в ЛПНЩ ("Ліпопротеїни низької щільності") за допомогою ліпопротеїнової ліпази, асоційованої з ендотеліальними клітинами ("ліпопротеїнова ліпапротеїд, пов'язана з ендотеліальними клітинами").

Холестерин, що виробляється печінкою, а також будь-яка дієта з високим вмістом холестерину, що перевищує печінкові потреби, міститься в сироватці крові у везикулах ліпопротеїдів ЛПНЩ.

Ліпопротеїни ЛПНЩ зв’язуються зі специфічними рецепторами. Потім міхур інвагує в «рецептосоми», спрямовані в бік лізосом, з якими вони зливаються. Ферменти лізосоми виділяють жирні кислоти, холестерин (включені в ендоплазматичну сітку) та рецептори (гідролізуються в амінокислоти).

Холестерин із плазматичної мембрани може бути вилучений ліпопротеїнами ЛПВЩ та етерифікований LCAT, ферментом, асоційованим з ліпопротеїнами ЛПВЩ. Ліпопротеїни ЛПВЩ поглинаються гепатоцитами і містяться в жовчних солях.

Холестерин з периферичних тканин через ліпопротеїни ЛПВЩ може переноситися на ліпопротеїни ЛПНЩ і ЛПНЩ за допомогою білка переносу ефіру холестерину ("білок переносу ефіру холестерилу апо-D" - CETP), асоційованого з ліпопротеїнами ЛПВЩ.

Зворотний транспорт холестерину дозволяє повернути периферичний холестерин до ліпопротеїдів LDL. Зрештою, холестерин виводиться з жовчю у вигляді вільного холестерину або жовчних солей після перетворення в печінці.

Стерини - це ліпіди, отримані з ядра циклопентанофенантрена.

Різні типи стеринів відрізняються кількістю та положенням ненасиченості та/або бічних ланцюгів.

Вітамін D3: холекальциферол.

вітаміни від D2 до D7 та їх похідні

(вітамін D2: ергокальциферол)

5. Статини: інгібітори HMGCR

Вони є гіполіпідемічними агентами, інгібіторами HMGCR. Їх відкрив Акіра Ендо в 1971 році.

Інгібування HMGCR в печінці стимулює рецептори ЛПНЩ, що збільшує виведення ЛПНЩ із системи крові та знижує рівень холестерину.

До цих препаратів належать: розувастатин (Crestor), ловастатин (монаколін K - Мевакор), аторвастатин (Lipitor), правастатин (Pravachol), флувастатин (Lescol), пітавастатин (Livalo), симвастатин (Zocor), церивастатин, виторин, що поєднує симбестатин та езетин.

Ці молекули є конкурентними інгібіторами HMG-CoA. Спостерігається зменшення синтезу мевалоната.

Наприклад, ядро ​​лактону симвастатину гідролізується і утворює β, δ-дигідроксикислоту, структурний аналог метаболіту HMG-CoA.

Малюнок нижче: порівняння структур HMG-CoA та ловастатину .

Статини та HMGCR мають значне економічне значення у фармацевтичній промисловості.

Це пояснює зусилля, що стосуються роздільної здатності тривимірних структур численних комплексів між цим ферментом та цими інгібіторами: між HMGCR та статинами існує близько двадцяти структур комплексів. Див. Розділ "Медичні наслідки для HMGR" ("HMG-CoA редуктаза" - Proteopedia).

"Принципи біохімії" Хортон, Моран, Окс, Раун і Скрімгур (1994) - Університети Ед Дебока - ISBN: 2-8041-1578-X

"Протеопедія: безкоштовна спільна 3D-енциклопедія білків та інших молекул"

Шлях статину (інтерактивний)

Обмін ліпопротеїнів

Класифікація ліпідів

Фрізен і Родуелл (2004) "3-гідрокси-3-метилглутариловий кофермент-А (HMG-CoA) редуктази" Біологія геному, 5, 248

Jo & DeBose-Boyd (2010) "Контроль синтезу холестерину за допомогою регульованої ER-асоційованої деградації HMG CoA-редуктази" Crit Rev Biochem Mol Biol 45, 185 - 198

"Шлях MetaCyc: шлях мевалоната I"