Хронічна ановуляція

Загальні аспекти

Яєчники - це два парні органи, що входять до складу внутрішні статеві органи жіночої репродуктивної системи. Їх основними функціями є: вироблення ооцитів (овогенез) і вивільнення жіночих статевих клітин (овуляція) і гормональна секреція (естроген, прогестерон і низький рівень тестостерону).

ановуляція

Щомісяця, приблизно в 14-й день менструального циклу процес овуляції за допомогою чого вторинний ооцит звільняється від зрілого фолікула і може нормально запліднюватися одним сперматозоїдом.

Овуляція має не тільки один яєчниковий компонент, але і один нейроендокринна, представлений гіпоталамусом і гіпофізом. Таким чином, в процесі овуляції можна говорити про а гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникова вісь. Зв'язок між елементами цієї схеми здійснюється гормони. Найважливішими гормонами в ланцюзі є: гонадотропін-вивільняючий гормон (Gn-RH), фолікулостимулюючий гормон (FSH), лютеїнізуючий гормон (LH), естроген, прогестерон, інгібін і тестостерон. Хоча механізми гормональної взаємодії не з’ясовані до кінця, проте загальне функціонування цієї осі добре вивчене. [1]

Якщо один із складових елементів осі гіпоталамус-гіпофіз-яєчник уражений патологічним процесом, Ановуляція, визначається нездатністю яєчників забезпечити еволюцію первинних фолікулів і звільнити вторинний ооцит. Коли фактор агресії, який спричиняє гостру ановуляцію, не може бути видалений або не може бути видалений, хронічна ановуляція. Було виявлено 4 підкатегорії хронічної ановуляції:

1. гіперпролактинемічна ановуляція (гіперсекреція пролактину);
2. гіпогонадотропна ановуляція (недостатня секреція ФСГ та ЛГ);
3. нормогонадотропна ановуляція (відповідний синтез ФСГ і ЛГ, але недостатній Gn-RH);
4. гіпергонадотропна ановуляція (синтез та посилення секреції ФСГ та ЛГ). [2]

Епідеміологія

Вважається, що у будь-якої жінки під час фертильного періоду буде епізод ановуляції. Що стосується хронічної ановуляції, зібрати дані ще важче через те, що багато людей, які постраждали, не звертаються за медичною допомогою. Наприклад, у США інтервал 6-15% серед жіночого населення, з віком, що дозволяє виношувати вагітність. [3]

Хронічна ановуляція корелює з такими патологіями, як: гіперінсулінемія (високий рівень інсуліну в крові), інсулінорезистентність (дефіцит рецепторів інсуліну), рання стадія діабету II типу (не інсулінозалежна), дисліпідемія (аномальна кількість ліпідів у крові), захворювання серцево-судинні, гіпертонічні захворювання, захворювання, пов'язані з жіночими статевими шляхами (гіперплазія або рак ендометрія), неврологічні захворювання (епілепсія). Це також може бути пов’язано з нервово-психічні ліки (вальпроєва кислота). [4]

симптоми

Хронічна ановуляція проявляється наступним специфічні ознаки:

  • відсутність або порушення менструації;
  • підвищена чутливість в молочних залозах;
  • збільшення розмірів нижньої частини живота;
  • зміни поведінки (депресія, анорексія, тривожність, булімія, хронічний стрес). [5]

Ця симптоматика виявляється досить розмитою і більшу частину часу виконує лікар додаткові розвідки виявити субстрат, що спричинив патологію. Таким чином, під час клінічного обстеження, залежно від аналізованого сегмента, лікар міг визначити:

причини

Гіперпролактинемічна ановуляція

пролактин - гормон, що виділяється передньою долею гіпофіза (аденогіпофіз). гіперпролактинемія представлено підвищенням сироваткової концентрації цього гормону до значень 400-500 МО (міжнародні одиниці)/л або 20-25 нг/мл. Гіперпролактинемія обумовлена:

  • пролактиноми (пухлини гіпофіза, що продукують пролактин);
  • пухлини гіпофіза, що блокують нормальне функціонування гіпоталамуса;
  • ендокринні захворювання: первинний гіпотиреоз (тиреотропін-рилізинг-гормон або ЗГТ викликає секрецію пролактину); синдром полікістозних яєчників (знижує рівень ФСГ, що призводить до порушень процесу фолікулогенезу);
  • препарати: нейроепілептики (фенотіазини), антидепресанти (дибензазепіни), антигіпертензивні засоби (резерпін), естроген у високих дозах.

гіперпролактинемія впливати:

  • дозрівання фолікулів і стероїдогенез;
  • овуляція;
  • процес лютеїнізації (формування жовтого тіла);
  • нормальне функціонування жовтого тіла/лютеїнового тіла.

Гіперпролактинемія корелює з епізоди спонтанної овуляції що може спричинити вагітність.

Гіпогонадотропна ановуляція

Він характеризується a дефектний синтез гонадотропіну (ФСГ та ЛГ). Це може бути пов'язано зі зниженням нюху, і тоді діагноз буде встановлений Синдром Каллмана.

Найпоширенішою причиною є гострий або хронічний емоційний стрес. Патофізіологічний механізм, за допомогою якого стрес визначає пригнічення овуляції, полягає в наступному: за наявності стресового фактору гіпоталамус синтезує і випустить в кровообіг кортикотропін-рилізинг гормон (CRH). Це стимулюватиме секрецію та синтез гіпофіза адренокортикотропний гормон (АКТГ), який буде діяти на кору надниркових залоз та індукувати секрецію кортизол. Циркулюючий кортизол зменшить ефекти: лютеїнізуючий гормон (ЛГ), естрадіол (естроген) та прогестерон та vдля гальмування виробництва гонадотропін-вивільняючий гормон (Gn-RH), викликаючи тим самим порушення овуляції.

Може бути пов’язано з: аденомами гіпофіза, краніофарингіомами, ішемією та некрозом гіпофіза.

Нормогонадотропна ановуляція

Пацієнти не гіпоестрогенні (вони виробляють нормальну кількість гормонів естрогену), але проблема спрямована переривчаста, природна секреція Gn-RH. Як правило, це пов’язано з синдром полікістозу яєчників.

Основна причина синдрому полікістозних яєчників - це порушення гістологічного та функціонального розвитку вторинних фолікулів (антральних відділів). Кілька вторинних фолікулів досягають стадії дозрівання замість однієї, і існування цих множинних фолікулів призводить до збільшення концентрації в крові естрадіол (естроген), який буде інгібувати вивільнення фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і, отже, фолікулогенез пригнічується. Після повного обстеження пацієнта (клінічного та лабораторного) може бути вказано наступне симптоми: високий рівень андрогену в сироватці крові (спричиняє ановуляцію), непереносимість глюкози, низький глобулін, що зв’язує статеві гормони, порушення менструального циклу, вугрі, гірсутизм, підплідність, легкий приріст ваги, дисфункція щитовидної залози та надниркових залоз.

Гіпергонадотропна ановуляція

Зареєстровані підвищений рівень ФСГ (фолікулостимулюючий гормон) і LH (лютеїнізуючий гормон). Визначається гіпертрофія клітин гіпофіза або судинна травма аденогіпофіза. причини представлені: пухлинами гіпофіза (мікро- або макроаденомами), саркоїдозом та ішемією (апоплексія гіпофіза). Це призведе до послідовної надмірної стимуляції яєчників безпліддя. [2], [6], [9]

Загальний патофізіологічний механізм

Виробляє фолікулостимулюючий гормон фолікулогенез. Під цим процесом розуміється, що ряд первинних фолікулів (що складаються з первинного ооцита та фолікулярних клітин, що оточують первинний ооцит) почне диференціюватися, слідуючи три еволюційні етапи: стадія первинного фолікула (одношарова, а потім багатошарова), стадія вторинного/антрального фолікула і, нарешті, стадія зрілого фолікула/Граафа. Кожного місяця лише один первинний фолікул зможе дозріти (досягти стадії зрілого фолікула), інші фолікули проходять процес атрезія (інволюція). У той же час первинний фолікул, що вступив в процес еволюції, звільниться інгібін, гормон, який пригнічує секрецію ФСГ.

Після фолікулярного розвитку первинний ооцит зазнає низку генетичних змін, в результаті яких він стане вторинний ооцит, який придбає відповідний хромосомний багаж, означав, що після запліднення спермою призведе до нормальної еволюції ембріона, а згодом і плода. Крім того, навколишні фолікулярні клітини будуть виділяти значну кількість естроген що призведе до позитивного зворотного ефекту на гіпофіз, слідуючи цьому процесу, виділяючи значну кількість ЛГ (лютеїнізуючого гормону), який вироблятиме пік ЛГ. до 24-48 годин після цього піку (приблизно на 14-й день менструального циклу) відбудеться овуляція, що характеризується розривом зрілого фолікула і вигнанням вторинного ооцита.

Після завершення процесу овуляції те, що залишилося від зрілого фолікула, перетвориться лютеїнове тіло. Лютеїнові клітини продовжуватимуть виділяти естроген, прогестерон та інгібін, підтримуючи таким чином низький рівень Gn-RH, FSH та LH. Якщо вторинний ооцит не був запліднений, лютеїнове тіло вироджується, фіброзується і перетворюється на біле тіло.

Приблизно на 28-й день нормального менструального циклу настає менструація. Оскільки на гіпоталамус і гіпофіз більше не спостерігається гальмівного гормонального впливу, осі гіпоталамус-гіпофіз-яєчник відновлює свої властивості і відновлює новий менструальний цикл, який починається з природного, пульсуючого виділення гонадотропін-рилізинг-гормону.

Контроль Gn-RH складається з: ендогенних опіоїдів (β-ендорфіни, енкефаліни, динорфіни), катехоламінів (адреналін, норадреналін), дофаміну та кортикотропін-вивільняючого гормону (CRH). Ендогенні опіоїди, катехоламіни та CRH інгібувати Секреція Gn-RH та дофамін o підсилює. Було виявлено гальмівний зв’язок між церебральний мигдаликовий комплекс (бере участь у дозуванні стресу), рівень стресу та рівень ХСН. Таким чином, у стресових ситуаціях мигдалина головного мозку через нейрони передаватиме імпульси до гіпоталамуса, який буде виділяти CRH. CRH спричинить вивільнення адренокортикотропного гормону (АКТГ) з аденогіпофізу, що, в свою чергу, призведе до синтезу та секреції кортизолу в корі надниркових залоз. Кортизол буде інгібувати Gn-RH і тим самим зменшувати овуляцію.

Варто обговорити два питання.

  • По-перше: менструальний цикл може варіюватися в популяції (бувають випадки, коли він триває 21 день або 40 днів) і, фізіологічно, залишається незмінним у тієї ж жінки.
  • По-друге, експериментально було встановлено, що якщо секреція гонадотропін-рилізинг-гормону (Gn-RH) продовжуй а не пульсуючим, відбувається ановуляція. [6], [10], [11]

Диференціальна діагностика та діагностика

Діагностичний

Взагалі, діагноз ставлять під час клінічного обстеження та лабораторних досліджень, і вони можуть бути доповнені тестами візуалізації.

Виключити з самого початку можливість вагітності, якщо у пацієнтки є аменорея, повинен виконуватися a тест на вагітність.

Якщо тест на вагітність негативний, але аменорея та відсутність овуляції зберігаються, використовуйте дозування гормону з крові пацієнта. Це буде оцінено в першу чергу, Рівень ФСГ для виявлення можливої ​​дисфункції яєчників. Нормальний рівень ФСГ становить: 4. 17-21. 5 мМО/мл (мілі-міжнародні одиниці на мілілітр). Якщо воно перевищує значення 25,8 мМО/мл, характерне для періоду постменопаузи, то може виникнути проблема дисфункції яєчників, найчастіше синдром полікістозу яєчників. [12]

Це також буде виміряно рівень лютеїнізуючого гормону (ЛГ). Його нормальне значення становить 5-25 МО/л. Значення, що перевищує вказаний діапазон, може означати a гормональне порушення, зустрічається при синдромі полікістозу яєчників або синдромі Тернера. Однак слід зазначити, що протягом доовуляційного періоду (приблизно на 14-й день менструального циклу) рівень ЛГ може досягати вищих нормальних значень (пік ЛГ), тому терміни тестів дуже важливі для його результату. Більше того, якщо співвідношення між ЛГ та ФСГ дорівнює 2/1 (Концентрація ЛГ удвічі вища за ФСГ) можна підозрювати синдром полікістозу яєчників. [13]

Також будуть розглянуті оціночні тести рівні естрадіолу (естроген) та прогестини (прогестерон) для перевірки функціональної цілісності яєчників.

Таким чином, нормальний рівень естрогену у жінок у фертильний період знаходиться в межах: 30-400 пг/мл. Коли рівень естрогену зменшується, як, наприклад, при наявності пухлини яєчників, недостатності яєчників або синдрому Тернера, що досягає значень, характерних для менопаузального періоду: 0-30 пг/мл, також може ставитися під сумнів хронічна ановуляція. [14]

Що стосується прогестерону, його нормальний рівень знаходиться в межах: до овуляції менше 1 нг/мл; в середині яєчникового циклу - 5-20 нг/мл; при менопаузі менше 1 нг/мл. Якщо у жінок до 40 років, це реєструється в середина яєчникового циклу, рівні, характерні для преовуляторного періоду, тоді можна підозрювати або аменорею, або хронічну ановуляцію. Якщо рівні вище норми, найчастіше враховується наявність вагітності. З патологічної точки зору, підвищена кількість прогестерону також зустрічається при: раку яєчників або надниркових залоз. [15]

На додаток до оцінки статевих гормонів на предмет того, чи є ановуляція наслідком іншої хвороби, для перевірки можна провести тести параметри в яких містяться певні речовини, такі як:

  • ТТГ (гормон щитовидної залози): якщо підозра на ановуляцію зумовлена ​​гіпотиреозом або гіпертиреозом;
  • загальний тестостерон/вільний тестостерон: якщо відбувається вірилізація (зокрема, чоловічі вторинні статеві ознаки) та гірсутизм (надмірна волохатість);
  • пролактин: ановуляція, вторинна щодо гіпопролактинемії (спричинена пролактиномами);
  • глюкоза: тест на толерантність до глюкози (діабет, який може спричинити ановуляцію);
  • кортизол з аналізом стимуляції АКТГ або без нього: недостатність надниркових залоз може спричинити ановуляцію. [16]

2. Тести зображень
Одночасно з раніше представленими лабораторними дослідженнями діагноз можна поставити на основі тестів візуалізації. Таким чином їх можна використовувати для диференціації різних патологій, що призводять до хронічної ановуляції:

УЗД (УЗД): трансвагінальне (для оцінки яєчників з потенційним діагнозом синдрому полікістозних яєчників та ендометрія матки з ознаками гіперплазії ендометрію) та черевне (надниркові залози);
комп'ютерна томографія: оцінка цілісності надниркових залоз;
ядерно-магнітний резонанс (ЯМР): виявити можливі пухлини гіпофіза та надниркових залоз;
денситометрія кістки: при підозрі на остеопороз (через гіпоестрогенію). [16]

Диференціальна діагностика

Серед патологій, які можуть впливати на роботу яєчників, викликаючи хронічну ановуляцію, можна відзначити:

  • Хвороба Аддісона (первинна недостатність надниркових залоз);
  • пухлини внутрішніх або зовнішніх статевих органів (особливо рак ендометрія);
  • пухлини надниркових залоз;
  • гіперандрогенія (підвищення рівня тестостерону в крові);
  • психічні розлади: нервова анорексія, тривожні розлади, депресія;
  • Синдром Кушинга;
  • діабет;
  • гіпотиреоз;
  • позаматкова вагітність;
  • недостатність яєчників. [6], [17]

Лікування

Терапія відрізняється від однієї категорії хронічних ановуляцій до іншої, тому методи лікування будуть представлені окремо.

В гіперпролактинемічна ановуляція, оскільки гіперсекреція пролактину спричинена пухлинами гіпофіза (продукують пролактин аденоми/пролактиноми), рекомендується їх видалити, називаючи операцію трансфеноїдальна аденомектомія гіпофіза, із показником поліпшення виробничих функцій та секреції гормонів 50%. На додаток до хірургічного втручання медикаментозне лікування, що складається з дофамінергічні агоністи: бромокриптин та каберголін. [2], [18], [19]

Лікування хронічна гіпогонадотропна ановуляція передбачає пульсуюче внутрішньовенне введення гонадотропін-рилізинг гормон (Gn-RH): доза 5 мкг кожні 60-90 хвилин протягом декількох днів, таким чином збільшуючи фертильність. Крім того, пацієнтам можуть бути запропоновані: менопаузальний гонадотропін людини (hMG) та хоріонічний гонадотропін людини (ХГЧ) у кількості 70-150 ОД/добу. Він також рекомендується для лікування пухлин центральної нервової системи оперативні втручання. [2], [20]

Про нормогонадотропна ановуляція, Варіанти лікування набагато різноманітніші. Призначається лікування антиестрогеном: кломіфен та тамоксифен у поєднанні з Рекомбінантний ФСГ, і якщо рівень гормонів андрогенів (тестостерон) підвищений, рекомендується починати лікування з дексаметазон. Стимуляція яєчників буде досягнута шляхом введення гонадотропні препарати людини. [2], [21]

На сьогоднішній день не розроблено жодної ефективної терапії для лікування цього гіпергонадотропна ановуляція. Якщо жінка, яка страждає на хронічну ановуляцію, хоче завагітніти, єдиною можливістю залишається запліднення in vitro. [2], [6]

[1] Леслі П. Гартнер, Джеймс Л. Хайатт - кольоровий підручник з гістології, 3-е видання, Сондерс Ельзев'є, 2006, ISBN-13: 978-0-8089-2356-5
[2] http://humrep.oxfordjournals.org/content/14/suppl_1/108.full.pdf

[10] Артур К. Гайтон, Джон Е. Холл - Підручник з медичної фізіології, 11-е видання, Elsevier Saunders, 2006, ISBN: 0-8089-2317-X
[11] Уолтер Ф. Борон, Еміль Л. Булпаеп - Медична фізіологія, 2-е видання, Elsevier Saunders, 2011, ISBN: 978-1-4377-1753-2

VI. Диференціальна діагностика та діагностика

У більшості жінок менструальний цикл постійний, але він відрізняється від жінки до жінки. Кровотеча триває i.

Фертильна фаза - це той інтервал менструального циклу, в якому жінка може завагітніти.