Хронічна хвороба нирок - пошкодження кісток та мінеральний обмін
Нирка є органом, що має центральну роль у гомеостазі кісткової тканини та мінеральному обміні, оскільки регулює концентрацію кальцію, фосфору, паратгормону (ПТГ), фактора росту фібробластів (FGF-23) та кальцитріолу (1,25 дигідрокси D3).
При хронічних захворюваннях нирок спостерігається дисбаланс мінерального обміну з наслідками для процесів росту та реконструкції кісток. Порушення мінерального та кісткового метаболізму - це системне порушення, яке включає: порушення кальцію, фосфору, ПТГ, вітаміну D, структури кісток, росту, кальцифікації судин та м’яких тканин. Кістковий дистрес викликає стан, відомий як ниркова остеодистрофія що має шкідливі наслідки, такі як переломи, деформації кісток, уповільнене зростання.
патогенез
Зміна мінерального обміну
Кальцій і фосфор
1,25 дигідрокси D3 - це активна форма вітаміну D3, яка бере участь у підтримці нормального рівня кальцію (кальцію в крові), стимулюючи всмоктування в кишечнику. Нирка - це орган, який виробляє гідроксилюванням 25 (OH) вітаміну D, 1,25 дигідрокси D3, використовуючи α-гідроксилазу. Таким чином, при нирковій недостатності концентрація кальцитріолу та кишкова абсорбція кальцію зменшуються, що призводить до зменшення кальцію. В умовах низького вмісту кальцію виділяється підвищена кількість ПТГ (гормону, що виробляється паращитовидними залозами і виконує роль підтримки нормального рівня кальцію), що сприяє вивільненню кальцію та фосфору з кістки при нормалізації кальцію.
Рівень фосфатів підтримується на нормальному рівні, доки пошкодження нирок не буде позначено із швидкістю клубочкової фільтрації 25-30%. Коли ниркова недостатність важка (хронічна хвороба нирок 4 стадії), виникає гіперфосфатемія, яка викликає вторинний гіперпаратиреоз.
FGF-23 (фактор росту фібробластів)
Підвищений рівень FGF-23 у плазмі крові спричиняє втрату фосфату в сечі та пригнічує вироблення 1,25 (OH) 2D3. цей білок синтезується кісткою і діє в декількох тканинах разом з кофактором Клото. Рівень FGF-23 у плазмі крові регулюється надходженням фосфору, а з прогресуванням хвороби нирок його рівень у плазмі збільшується, будучи дуже високим у пацієнтів з важкими захворюваннями нирок.
У пацієнтів з нормальною функцією нирок FGF-23 пригнічує активність α1-гідроксилази, а у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок концентрація 1,25 (OH) 2 D3 зменшується із збільшенням FGF-23. Показано, що підвищений рівень FGF-23 пригнічує вивільнення ПТГ.
Вітамін D
У пацієнтів з нирковою недостатністю рівень вітаміну D знижується на ранніх стадіях захворювання.
Концентрація 1,25 (OH) 2D3 зменшується із зменшенням активності α1-гідроксилази. При важких захворюваннях нирок затримка фосфату та підвищений рівень фосфору пригнічують α1-гідроксилазу.
Низький рівень 1,25 (OH) 2 D3 має багато наслідків. Всмоктування кальцію знижується в кишечнику. 1,25 (OH) 2D3 пригнічує синтез ПТГ. Дослідження на тваринах показали, що 1,25 (OH) 2D3 відіграє роль у зростанні кісток. 1,25 (OH) 2D3 бере участь у регуляції системи ренін-ангіотензин-альдостерон; Дефіцит α1-гідроксилази спричиняє гіпертрофію серця та інгібування ферменту, що перетворює ангіотензин. Таким чином, підтримується роль терапії вітаміном D у пацієнтів із серцевими захворюваннями.
Вітамін D синтезується в шкірі або береться з їжі (особливо риби). Оскільки рівень вітаміну D падає нижче 32 нг/мл, ПТГ збільшується, що індукує резорбцію кістки, зменшуючи щільність кісток і, таким чином, сприяючи переломам. Рівні вітаміну D від 15 до 30 нг/мл являють собою дефіцит вітаміну D, рівні від 5 до 15 нг/мл характеризують дефіцит вітаміну D, а рівні нижче 5 нг/мл - серйозний дефіцит вітаміну D.
PTH
При хронічних захворюваннях нирок рівень ПТГ підвищується, викликаючи вторинний гіперпаратиреоз. Стимулом для вивільнення ПТГ є кальцій. 1,25 (OH) 2D3 пригнічує синтез ПТГ.
Утримання фосфору та гіперфосфатемія беруть участь у патогенезі вторинного гіперпаратиреозу. Дієтичне обмеження фосфатів знижує рівень ПТГ у сироватці крові у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю.
Пошкодження кісток
Для оцінки кісткового статусу вважається необхідним провести біопсію кістки у всіх пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок, які мають патологічні переломи кісток (демінералізовані) або стійку гіперкальціємію. Біопсія проводиться з гребеня клубової кістки. При гістопатологічному дослідженні дотримуються трьох параметрів: кістковий оборот, ступінь мінералізації та об’єм кістки.
При нирковій остеодистрофії підвищений рівень ПТГ визначає як активацію остеобластів (кісткових клітин, що синтезують кістковий матрикс), так і остеокластів (кісткових клітин, що відіграють роль у ремоделюванні), збільшуючи кістковий обмін. У великій кількості остеокласти виробляють резорбцію кісток, збільшуючи ризик переломів. Ураження називається фіброзуючим остеїтом.
Мінералізація дефектна. Пов’язаний із низьким або нормальним оборотом, він спричиняє остеомаляцію.
Підвищений ПТГ збільшує об’єм кістки. При хронічних захворюваннях нирок у дітей нормальний або збільшений об’єм кісток.
Клінічне обстеження
Діти з нирковою остеодистрофією з неспецифічними симптомами та ознаками. Вони, як правило, уникають фізичних навантажень, що призводить до затримки діагностики. Рентгенологічне дослідження не дозволяє оцінити ступінь ураження кісток.
Суворе клінічне обстеження пацієнтів з нирковою остеодистрофією призначене для оцінки стану (малого у дітей), деформацій скелета.
Як уже згадувалося, у дітей із хронічними захворюваннями нирок спостерігається затримка росту через пошкодження кісток, метаболічний ацидоз, дефіцит білка.
Ацидоз змінює процес росту, пригнічуючи секрецію гормону росту (GH), інсуліноподібного фактора росту (IGF-1). У хворих на діаліз, у яких ацидоз виправлений, поліпшується мінералізація кісток. Дефіцит кальцитріолу також відповідає за затримку росту. Вторинний гіперпаратиреоз - ще один фактор, що впливає на затримку росту через процес демінералізації кісток.
Болі в кістках на ранніх стадіях остеодистрофії неспецифічні. Найбільш поширені місця в попереку, стегнах, колінах, гомілковостопному суглобі. Це підкреслюється зі зміною положення. Існує тенденція до кульгання та підвищений ризик переломів.
У дошкільнят уражаються дистальний та проксимальний епіфізи стегнової кістки, а у старших дітей - проксимальний епіфіз стегна та променева та ліктьова епіфіза. Вони можуть мати ковзання епіфізів, обмеження руху. При ураженні проксимальної кістки стегна може відбутися повне заміщення суглоба.
Кісткові деформації трапляються у дітей віком до 10 років. У дітей віком до 4 років скелетні аномалії схожі на такі при рахіті: реберні килимки, розширення метафіз (лікоть і коліно), краніотабеси (витягнутий череп), лобові горбки Предодолесценти з тривалим хронічним захворюванням нирок мають ковзні епіфізи, рід вальгума, деформації ліктя та стегна. Патологічні переломи кісток можуть виникати при незначній травмі, аваскулярному некрозі головки стегнової кістки внаслідок остеопорозу та деформацій кісток.
Діти з хронічними захворюваннями нирок мають м’язову слабкість. Діагноз клінічний; Електроміографічне дослідження неспецифічне, креатинфосфокіназа в нормі. Пацієнти скаржаться на неспецифічний біль, що згодом обмежує їх здатність до зусиль. Механізм цієї міопатії недостатньо відомий. Факторами, що беруть участь, є гіперпаратиреоз, дефіцит фосфатів, дефіцит вітаміну D. Специфічного лікування не існує. Після введення вітаміну D функція м’язів значно покращується.
У хворого на хронічну хворобу нирок розвиваються екстроскелетні кальцинати (вісцеральні, навколосуглобові, судинні). У 10% хворих на діаліз кальцій і фосфор відкладаються в кон'юнктиві, викликаючи запалення - явище, відоме як синдром "червоних очей". Легеневі кальцифікати призводять до обмежувальних захворювань легенів. Ідеальний варіант лікування - трансплантація нирки та паратиреоїдектомія. Кальцифікуючий артрит характеризується епізодами гострого запалення в дрібних суглобах з еритемою та підвищеною навколосуглобовою температурою.
Рівень смертності у дітей та дорослих із хронічними захворюваннями нирок є високим порівняно із загальною популяцією. Основною причиною є серцево-судинні захворювання, які породжуються багатьма факторами: гіперліпідемія, гіпертонія, запальний статус, змінений мінеральний обмін. На відміну від атеросклеротичних кальцифікатів, що розвиваються в інтимі судин, кальцифікати при захворюваннях нирок проводяться на середньому рівні; таким чином, останні не представляють ризику розриву та захоплення крові, але визначають ригідність судин, що збільшує ризик застійної серцевої недостатності.
Лабораторні та візуалізаційні дослідження
Рівень сироватки крові кальцію він підтримується на нормальних значеннях до 4-5 стадії захворювання нирок, коли рівень знижується. Гіпокальціємія розсмоктується після введення кальцію з фосфатними лігандами, вітаміном D, після початку діалізу. Рецидивуюча або стійка гіперкальціємія не є загальною, виникає вторинно після гіперпаратиреозу, тривалого вживання високих доз вітаміну D, тривалої іммобілізації, збільшення кількості кальцію, що містить фосфатзв’язуючих речовин.
фосфор підтримується на нормальних значеннях при хронічній хворобі нирок на ранній стадії. Коли швидкість клубочкової фільтрації опускається нижче 30 мл/хв/м2 (стадія 4), виникає гіперфосфатемія. Рівень фосфору в сироватці крові повинен підтримуватися на нормальному рівні для запобігання гіперпаратиреозу, кальцифікації судин.
Лужна фосфатаза є біохімічним маркером остеобластичної активності. У пацієнтів з хронічним захворюванням кісток лужна фосфатаза низька, значення, що відповідають ступеню розвитку фіброзуючого остеїту.
Паратгормон (ПТГ) дозується для оцінки остеодистрофії. Рівень ПТГ зростає у пацієнтів із середньою або важкою хронічною хворобою нирок. Дозування ПТГ також проводиться для контролю реакції на терапію вітаміном D.
Рентгенографія кісток
Зміни подібні до змін при рахіті. Кісткова резорбція відбувається на дистальних відділах ключиць, ішіасі, крижово-клубових суглобах, метафізарно-діафізарних суглобах довгих кісток. На черепі з’являються ділянки склерозу. Рентгенографія рук показує розширення метафіз. Ураження остеомаляції менш очевидні; щільність кісток низька.
Сцинтиграфія кісток використовується технецій 99 та оцінюється тяжкість ураження кісток. Існує різниця між ураженням із високим оборотом (фіброзуючий остеїт) та випадком із низьким потоком (остеомаляція). Поглинання речовини є дифузним та симетричним у пацієнтів з важким вторинним гіпертиреозом та нижчим у пацієнтів з остеомаляцією. У той же час можна виділити кальцинати з органів, в тому числі з боку серця та легенів.
Біопсія кістки вона зроблена з гребеня клубової кістки. Це безпечна процедура, яка добре переноситься. Він також надає гістологічну інформацію про еволюцію та мінералізацію кісток. Це не робиться в плановому порядку; слід враховувати, коли пацієнти з хронічними захворюваннями нирок присутні на незначних травматичних переломах (на патологічній кістці), стійкій гіперкальціємії.
Лікування
Дієта дітей з хронічними захворюваннями нирок
Дітей потрібно забезпечити необхідними для росту білками та калоріями. Фосфор міститься в багатьох продуктах харчування, особливо в м’ясі та молоці. Обмеження фосфору рекомендується при підвищенні рівня сироватки, не більше 600-1200 мг/добу. Обмеження дієти фосфором рекомендується хворим на діаліз, а видалення фосфору шляхом гемодіалізу та перитонеального діалізу є недостатнім, оскільки він не підтримує необхідних рівнів. Однак було показано, що нічний гемодіаліз, який проводиться 6-7 ночей на тиждень по 8-10 годин на ніч, видаляє вдвічі більше фосфату, ніж звичайний гемодіаліз, що дозволяє цим пацієнтам не використовувати фосфатні хелатори, а також може отримувати більш багату дієту. у білках і фосфатах. Кальцитріол сприяє всмоктуванню фосфору в кишечнику, що ускладнює терапію вітаміном D, що ускладнює лікування гіперфосфатемії та вимагає вищих доз хелаторів.
З іншого боку, рівень фосфору в сироватці крові слід вимірювати кожні три місяці, оскільки дієта, заснована на обмеженні фосфору в поєднанні з хелаторами фосфору, спричиняє гіпофосфатемію, яка відповідає за пошкодження кісток, оскільки спричиняє остеомаляцію, проксимальну міопатію, застійну серцеву недостатність та рабдоміоліз. Для профілактики остеопорозу та переломів рекомендується дієта на основі продуктів зі значною кількістю кальцію: молоко, молочні продукти, апельсиновий сік, збагачені кальцієм пластівці. У той же час фізичні вправи рекомендуються для розвитку м’язів з метою підтримки кісткової системи. Для запобігання серцево-судинним кальцинаціям харчові хелатори кальцію та кальцій-вмісного фосфору не повинні перевищувати 2500 мг/день у дітей на 3-5 стадіях хронічної хвороби нирок. Для контролю гіперкальціємії були розроблені нові методи терапії хелаторами без кальцію (севеламером гідрохлоридом).
Хелатори фосфатів
Вітамін D
Дітям із хронічними захворюваннями нирок вводять вітамін D. Терапія вітаміном D пригнічує вивільнення ПТГ за допомогою двох механізмів: він безпосередньо пригнічує транскрипцію гена до про-ПТГ та побічно, збільшуючи всмоктування кальцію та підвищуючи рівень кальцію в сироватці крові. Вводяться колекальциферол та ергокальциферол.
Побічними ефектами терапії вітаміном D є гіперкальціємія та гіперфосфатемія. Впроваджено нові методи лікування стеролами вітаміну D, що знижують активність кальцію: парикалцитол, еркальциферол, максакальцитол.
Окрім сприятливого впливу, який вітамін D надає на кістки, існує також благотворний вплив на клітини гладких м’язів артерій, клітини панкреатичних острівців, макрофаги, лімфоцити групи В і Т, гепатоцити, кератиноцити, альвеолярні клітини, клітини паренхіми нирок. Ці ефекти зумовлені імунорегуляторною роллю вітаміну D. Кальцитріол відповідає за підтримку клітинної цілісності та запобігання новоутворенням.
Одночасно слід зазначити захисний нирковий та серцевий вплив вітаміну D. Таким чином, протеїнурія нижча, процес фіброзу зменшений, гіпертрофія подоцитів зменшена.
Кальциміметичні препарати
Гормональна терапія росту
паратиреоїдектомія
Вторинний гіперпаратиреоз викликає гіперплазію паращитовидної залози. У разі гіперпластичної вузлуватої залози виникає стійкість до кальцитріолу. Паратиреоїдектомія проводиться, коли терапія вітаміном D більше не коригує гіперпаратиреоз.
Показаннями до паратиреоїдектомії є: стійка або рецидивуюча гіперкальціємія, прогресуючі екстроскелетні кальцифікати, біль у кістках, повторні переломи, кальцифілаксія.