Хронобіологія Внутрішні годинники в часі Суспільство Макса Планка
Людвіг Другий Баварський є вражаючим прикладом того, як по-різному можуть тикати внутрішні годинники людей: За історичними джерелами, монарх зазвичай займався своїми урядовими справами вночі, але переважно спав цілий день. Грегор Ейхеле може лише припускати, чи страждав казковий король від розладу, який зіпсував його ритм сну і неспання. Разом зі своєю командою з Інституту біофізичної хімії Макса Планка в Геттінгені він отримав багато нових уявлень про те, як працюють природні годинники нашого тіла.
Миша на колесі хом'ячка: ритм сну і неспання тварин також тактований внутрішніми годинниками.
"Ритм сну і неспання нерозривно пов'язаний з нашим внутрішнім годинником", - говорить Грегор Ейхеле, керівник відділу "Гени та поведінка" в Інституті Макса Планка в Геттінгені. Ейхеле з власного досвіду знає, наскільки міцний внутрішній годинник Зрештою, роками він сам регулярно їздив туди-сюди між Німеччиною та США. Як дослідник, циркадні годинники вже давно стали однією з його наукових пристрастей.
Щодня мільйони людей відчувають, що сон і внутрішній годинник тісно пов’язані: сьогодні авіаперевізники перетинають кілька часових поясів за кілька годин. Часті наслідки: внутрішній годинник виходить з ладу. Інші скаржаться на безсоння, коли годинник змінюється з літнього на зимовий час лише на одну годину. Навіть при нібито незначних змінах, може знадобитися кілька днів, поки зовнішній годинник знову не синхронізується з внутрішнім годинником, а постраждалі знову сплять як зазвичай.
"Тим не менше, сон і внутрішній годинник принципово відрізняються: в той час як сон є роботою всього організму, внутрішній годинник є властивістю окремих клітин", - підкреслює Ейхеле. При цьому вони обидва впливають один на одного. Приклад: нервові мережі та такі речовини, як окситоцин та інші нейропептиди, які регулюють сон, знаходяться під контролем циркадного годинника з його 24-годинним ритмом. Тому це необхідна передумова для того, щоб ми могли заснути в потрібний час.
Термін "циркадний" походить від латинського circa (приблизно) і цього (дня). Це виражає, що внутрішній годинник коливається лише приблизно кожні 24 години. Наприклад, у людини може бути циркадний годинник з ритмом 24,7 години. Якби він жив у постійно освітленій кімнаті кілька тижнів, він би почав спати на 42 хвилини пізніше, ніж напередодні. Тільки умови навколишнього середовища - насамперед світло - діють як таймер для калібрування внутрішнього годинника рівно до 24 годин.
Ця, здавалося б, громіздка система існує, оскільки щоденного чергування дня і ночі недостатньо, щоб тримати процеси в нашому організмі в ритмі. Це відразу стає зрозумілим, якщо поглянути на темно-темний ритм нашого сучасного життя: якби наші фізіологічні ритми були виключно реакцією на присутність або відсутність світла, кожен довгий вечір з усіма його штучними джерелами світла був би катастрофічним для нашого метаболізму та Впливає на ритм сну і неспання. Натомість наш внутрішній годинник сигналізує, що це помилкові зовнішні сигнали часу, і таким чином підтримує організм стабільним з часом.
Цілодобовий годинник, ймовірно, виник прямо на початку еволюції. Навіть найперші одноклітинні організми в первісних океанах могли скористатися передбаченням сходу сонця та можливістю своєчасно зануритися в глибші шари води. Таким чином вони врятувались від ультрафіолетового випромінювання сонця, яке на той час ще було в основному нефільтрованим. У темряві глибокого моря годинник знову сигналізував мікробам, коли настала пора спливати.
"У нас справжній годинниковий магазин", - каже Грегор Ейхеле. Як швейцарець, він у певному сенсі призначений для аналізу таких інструментів.
Опинившись у світі, майже все живе зберегло свій внутрішній циркадний годинниковий механізм: рослинам має сенс здійснювати фотосинтез лише вдень. У добових ссавців, таких як люди, температура тіла підвищується до того, як вони прокинуться. Вранці вивільнення гормону стресу кортизолу досягає свого піку і тим самим підвищує фізичну та розумову працездатність. Обмін речовин, напруга м’язів, робота нирок та здатність до концентрації також коливаються протягом доби.
Кожна клітина, кожна тканина, кожен орган, а також увесь організм мають молекулярний механізм - будь то в печінці чи нирках, серці чи кишечнику, імунній системі чи шкірі. "Отже, ми маємо справжній годинниковий магазин", - пояснює Ейхеле - як швейцарець, певною мірою призначений для аналізу таких інструментів. Щоб усі годинники завжди показували один і той же час, їх потрібно постійно синхронізувати між собою, кожен окремий клітинний годинник, а також годинник органів - і весь організм з 24-годинним кругообігом світла/темряви навколишнього середовища.
Найважливіший годинник знаходиться в мозку, у так званому супрахіазматичному ядрі. У людини в цьому ядрі збирається 50 000 тісно пов’язаних нервових клітин, пов’язаних між собою з нейронами з різних інших областей мозку. Ядро отримує сигнали від спеціалізованих сенсорних клітин в очах за допомогою тонких нервових волокон. Коли світло потрапляє на світлочутливий пігмент в сенсорні клітини сітківки, вони генерують електричний сигнал і передають його в супрахіазматичне ядро.
Наприклад, хом'яки втрачають свій циркадний ритм без супрахіазматичного ядра. Вчені вимірювали це шляхом розміщення ходового колеса в клітці тварин і обертів колеса як
Міра активності хом'яка реєструється. Зазвичай хом'яки в основному активні до сходу і після заходу сонця. Натомість без супрахіазматичного ядра вони діяли з однаковою частотою як вдень, так і вночі. Навпаки, тварини не спали більше, ніж зазвичай.
Цей висновок припустив, що ядро, як основний генератор годинників, передає свою інформацію всім іншим годинникам у клітинах, тканинах та органах тіла та синхронізує їх як з ходом дня, так і між собою. Але після останніх експериментів ця теорія похитнулася: команда Ейхеле генетично модифікувала мишей таким чином, що важливий годинниковий ген Bmal1 в супрахіазматичному ядрі неактивний. Відмінність від досліджень на хом'ячках: зв’язки з ядром і від нього не перериваються, а залишаються. Згідно з теорією, у внутрішньому годинниковому світі тварин повинен вибухнути хаос.
Але не робіть цього! "Було показано, що інші циркадні годинники залишаються в ритмі навіть без центрального годинника в супрахіазматичному ядрі", - пояснює Ейхеле - принаймні за умови, що світло і темрява чергуються кожні 24 години. Якщо мишам бракує годинникового гена і вони живуть у постійній темряві, з іншого боку, виникає розлад: у них тоді виникають проблеми з синхронізацією внутрішніх годинників.
Тому тіло абсолютно потребує природного чергування світло-темряви як таймера. Цілодобовий годинник може калібрувати споживання їжі рівно до 24 годин, але це призводить лише до напівсинхронного внутрішнього хронометражу. Очевидно, годинникова система організована як федеральна держава, яку уряди окремих штатів можуть продовжувати працювати, навіть коли федеральний уряд слабкий. "Врешті-решт, ця система є стабільнішою, ніж та, яка спирається виключно на супрахіазматичне ядро", - говорить Ейхеле.
Але як внутрішні годинники синхронізуються без центрального кардіостимулятора в мозку? Однією з можливостей є те, що тілесні годинники отримують світлу/темну інформацію від супрахіазматичного ядра, оскільки дослідники показали, що світло може активувати гени годинників в таких органах, як печінка, через вегетативну нервову систему.
Якщо ядро відсутнє, світлові сигнали, що прямують від очей до тіла, також пересихають. Отже, світло вже не може впливати на вегетативну нервову систему - і, отже, також не годинник тіла. Оскільки вчені з Геттінгена не вимикають все нервове ядро, а лише один тактовий ген, світлові сигнали можуть продовжувати досягати та синхронізувати інші годинники в організмі через ядро. Очевидно, сигнали не повинні бути попередньо оброблені в його годинникових комірках.
Але також можливо, що інші важливі годинники головного мозку вступають безпосередньо в супрахіазматичне ядро і синхронізують годинники тіла. Одним з кандидатів на це буде гіпофіз. Вона також отримує світлові сигнали від очей. Залізо внизу мозку виділяє гормон АКТГ у кров, звідки він зливається до надниркових залоз і де запускає викид кортизолу, адреналіну та норадреналіну.
Війки регулюють наш сон у мозку? Система порожнин проникає глибоко в мозок людини: чотири порожнини, які називаються «шлуночками», з’єднаними каналами. У них тече мозкова рідина. Крім усього іншого, він містить нейропептиди, які, наприклад, роблять нас втомленими. Надхіазматичне ядро, що бере участь у внутрішньому годиннику, розташоване поблизу такого шлуночка. Нещодавно вчені з Інституту біофізичної хімії і динаміки та самоорганізації Макса Планка виявили, що подібно до вій нарощення - так звані вії - на клітинах стінок шлуночків можуть змінювати напрямок удару, а отже, і напрямок мозкової рідини. У певний час доби вони навіть виробляють вихори, які діють як бар’єри. Поки незрозуміло, чи насправді розподіл рідини і, отже, нейропептиди, що викликають сон, дотримуються циркадного ритму. З їх відкриттям дослідники можуть бути на шляху абсолютно нового механізму, який базується не на активності нервових клітин, а суто на діяльності клітин стінок шлуночків мозку.
Відомо, що ці гормони стресу є важливими таймерами для роботи внутрішніх годинників. Ейхеле та його команда виявили, що миші з дефектним геном годинника ритмічно вивільняють гормон кортикостерон протягом дня - майже як звичайні миші, синхронізовані з іншими годинниками тіла. Цей гормон відповідає кортизолу у людини. "Якщо супрахіазматичне ядро виходить з ладу як генератор годинника, кортикостерон може синхронізувати годинник тіла", - робить висновок Ейхеле. Це свідчить про те, що внутрішній таймер у надниркових залозах майже настільки ж важливий, як і годинник у супрахіазматичному ядрі.
Але не тільки світло, сон також впливає на годинник у тканинах та органах тіла. “Ви повинні бути безтурботними, у вас не повинно бути стресу, і ви повинні мати можливість спати, коли захочете. Іншими словами, відповідно до вашого особистого хронотипу, який визначає, спати ви рано чи пізно і спати коротко чи довго », - пояснює Хенрік Остер з Університету Любека, який очолював дослідницьку групу в Інституті Макса Планка в Геттінгені до кінця 2012 року.
З часу перебування в Геттінгені Остер та його колеги досліджували взаємозв'язок сну, внутрішніх годин та обміну речовин. Наприклад, вони спостерігали, що коли порушується сон, печінка і жирові клітини мишей більше не синхронізують кліщі. В даний час вчені намагаються з'ясувати, чи не роз'єднується також ритм клітин інших органів, таких як нирки.
Існує також багато вказівок на те, що порушений сон також може порушити обмін речовин через внутрішні годинники. Наприклад, Остер та його колеги з Інституту Макса Планка вивели ритм сну і, отже, внутрішній годинник не синхронізовано: дослідники зупинили мишей спати вранці, помістивши іграшки в клітини тварин. Через кілька днів стало очевидно, що порушення сну впливає на внутрішні годинники периферичних органів. Потім вони вже не можуть правильно вмикати та вимикати важливі метаболічні гени.
Прикладом такого порушення обміну речовин є так звана гормоночутлива ліпаза. Зазвичай циркадні годинники забезпечують активність цього ферменту жирових клітин у фазі сну. Потім він розщеплює накопичені жири, які організм повинен пережити без їжі. Оскільки ліпаза вже не така активна при порушеннях сну, в організм майже не потрапляє жир. "Оскільки за цих обставин рівень цукру в крові падає, виникає енергетична криза: тварини зголодніють", - каже Остер. Тож миші починають їсти, що дійсно порушує їх сон. Це створює замкнене коло, в ході якого тварини набувають все більшої ваги. Крім того, шлункові гормони регулюють годинник печінки, коли печінка їсть під час сну. Це призводить до того, що метаболізм печінки дедалі більше виходить з колії.
Чи може організм якось компенсувати цей метаболічний хаос? Відповідь: за певних обставин! Команда Остера заважала мишам, коли вони спали, і дозволяла їм доступ до їжі лише під час нормальної фази неспання. Але тоді вони могли їсти скільки завгодно. "Це нормалізувало активацію тактових генів у печінці", - каже Остер. "Отже, коли ви їсте, здається, це дуже важливий фактор розвитку ожиріння та метаболічних захворювань".
Дослідники Любека також спостерігали, що гени годинників спричиняють зміни в обміні речовин у людей після недосипу. Однак ще не доведено, чи насправді це може призвести до ожиріння та діабету. Однак дослідження, що стосуються працівників змінної роботи, свідчать про це.
У будь-якому випадку, експерименти з мишами чітко показують, що належним чином встановлений час сну та прийому їжі може компенсувати та, можливо, навіть частково змінити багато порушених метаболічних процесів. Це не єдина причина, чому Остер вважає, що стабілізація внутрішнього ритму може бути важливим фактором у лікуванні метаболічних захворювань. Зрештою, всі ці захворювання дотримуються сильного щоденного ритму і на них може впливати стрес. Сон тут відіграє важливу роль: "Ті, хто висипається і в потрібний час, - каже Остер, - менш схильні до цих хвороб".
Сон і внутрішній годинник тісно пов’язані між собою: якщо внутрішній годинник виходить з ладу, це може спричинити проблеми зі сном. А ті, хто погано або нерегулярно спить, також турбують свій внутрішній годинник.
Клітини та органи також мають свій внутрішній годинник. Надохіазматичне ядро, сукупність нервових клітин мозку, є центральним годинником для інших годинників у тілі. Але вони працюють і без нього. Деякі з них отримують світлу/темну інформацію безпосередньо очима.
Порушення сну потенційно може спричинити порушення обміну речовин, порушуючи активність генів годинника. Це може зіпсувати обмінні процеси.