Хвороба Вільсона у дітей близько 20 випадків
Мунія Лахдар Ідріссі
1 Департамент педіатрії, CHU Hassan II, Фес, Марокко
Абделадім Бабахоя
1 Департамент педіатрії, CHU Hassan II, Фес, Марокко
Кавтар Хаббаче
1 Департамент педіатрії, CHU Hassan II, Фес, Марокко
Фатімзохра Суїлмі
1 Департамент педіатрії, CHU Hassan II, Фес, Марокко
Сара Бенмілуд
1 Департамент педіатрії, CHU Hassan II, Фес, Марокко
Санае Абурразак
1 Департамент педіатрії, CHU Hassan II, Фес, Марокко
Санае Чаукі
1 Департамент педіатрії, CHU Hassan II, Фес, Марокко
Самір Атмані
1 Департамент педіатрії, CHU Hassan II, Фес, Марокко
Абдельхак Бухарру
1 Департамент педіатрії, CHU Hassan II, Фес, Марокко
Мустафа Хіда
1 Департамент педіатрії, CHU Hassan II, Фес, Марокко
резюме
Вступ
Хвороба Вільсона - рідкісне захворювання. За підрахунками, на кожні 30000 народжень припадає одна хвора дитина. Найчастіше хвороба розвивається в першій чи другій декаді життя. Клінічна картина цього захворювання характеризується дуже великою неоднорідністю симптомів. Ці прояви можуть залишатися ізольованими, поєднуватися або перетворювати один одного, пояснюючи різноманітність виявлених клінічних картин. Якщо діагностувати його на ранніх термінах, це одне з найпростіших для лікування спадкових захворювань. За відсутності будь-якого лікування спонтанний перебіг найчастіше призводить до летального результату. В даний час доступні кілька терапевтичних варіантів для стабілізації захворювання та уникнення шкоди, пов’язаної з накопиченням міді, за умови належного дотримання лікування. Метою нашої роботи є вивчення особливостей хвороби Вільсона як клінічно, параклінічно, терапевтично, так і поступово, обговорюючи різні діагностичні та терапевтичні труднощі, що виникають у нашій практиці.
Методи
Ми провели проспективне дослідження для 20 дітей, яких відвідували педіатричне відділення лікарні і університетського центру Хасана II у Фесі протягом 7,5 років (2003 - 2010). Були включені пацієнти у віці менше 16 років, пошкодження печінки з неврологічним пошкодженням або без нього, порушення балансу купруму та/або наявність кільця Кейзера-Флейшера. Ми проаналізували клінічні, біологічні (печінкові та кукристі) та еволюційні параметри. Сімейне розслідування з метою пошуку подібних випадків було проведено шляхом клінічного обстеження та аналізу балансу купрумів братів і сестер.
Результати
Середній вік виявлення хвороби Вільсона в нашій серії становив 9 років з крайністю 5 і 13 років. Чоловіча стать більше постраждала у 13 випадках із 20 або 65%. Отже, статеве співвідношення (М/Ж) становило 1,8.
Інбридинг було виявлено у 13 пацієнтів (тобто 65%). Десять з них мали інбридинг першого ступеня, інші троє - інбридинг другого ступеня. У попередніх випадках наших пацієнтів ми зазначали поняття смерті у братів і сестер у подібній таблиці у семи випадках. Середній час між появою перших клінічних ознак та консультацією становив 5 місяців. У клінічних ознаках при надходженні домінувала картина ПГТ з набряковим синдромом та жовтяницею в 65% випадків; гепатомегалія виявлена в 6 випадках, а спленомегалія - у 12 випадках. Неврологічне обстеження виявило наявність екстрапірамідного синдрому у 4 випадках. Лише у одного пацієнта було представлено артралгію, а 3 пацієнтам діагностували безсимптомно під час скринінгу у братів і сестер пацієнтів нашої серії. Клінічні ознаки наведені в таблиці 1. Офтальмологічне обстеження щілинною лампою виявило наявність кільця Кайзера-Флейшера у 14 пацієнтів, тобто 70%.
Таблиця 1
Клінічні ознаки, виявлені в нашій серії
| Жовтяниця | 13 | 65 |
| Набряковий синдром | 13 | 65 |
| Гепатомегалія | 6 | 30 |
| Спленомегалія | 12 | 60 |
| Геморагічний синдром | 6 | 30 |
| Неврологічні ознаки | ||
| Дизартрія та гіперсіалорея | 3 | 15 |
| Дизартрія та гіперсіалорея | 3 | 15 |
| Дистонія | 1 | 5 |
| Артралгія | 1 | 5 |
| Безсимптомний | 3 | 15 |
Біологічно трансамінази були нормальними у 12 пацієнтів, тобто 60%, помірно підвищені у 6, або 30%, і дуже високі у 2, або 10%. ПТ становив менше 40% у 9 пацієнтів (тобто 45% випадків), від 40% до 70% у 8, тоді як у 3 інших він був нормальним. Підвищений загальний рівень білірубінемії в 13 випадках з переважанням вільного білірубіну в 50% випадків. ЕПП, проведений у 15 пацієнтів, показав гіпоальбумінемію у 10 та гіпергамаглобулінемію у 14 випадках. Гематологічно гемолітичну анемію було виявлено у 8 пацієнтів (40%), а тромбоцитопенія - у 13 пацієнтів (65%).
Церулоплазмінемія знижена у 17 пацієнтів, тобто 85%, і нормальна у інших 3 пацієнтів. Купремія знижена у 8 пацієнтів, тобто на 40%, норма у двох і підвищена лише у одного пацієнта. Було виявлено, що купрурія, проведена у 19 пацієнтів, була збільшена у 17, тобто 89% (табл. 2). УЗД черевної порожнини показало ознаки ПВТ при цирозі печінки у 16 пацієнтів, тобто 80%. Ендоскопія шлунково-кишкового тракту виявила варикоз стравоходу у 12 пацієнтів; вони є стадією 1 у 6 випадках, стадією 1 - 2 у 3 випадках та стадією 3 у 3 випадках. МРТ проводили лише 3 пацієнтам, які мали неврологічні ознаки. У всіх 3 випадках вона продемонструвала гіперсигнал Т2 і чуття в 2 путамен (Малюнок 1:). Жодне молекулярне дослідження не може бути проведене у наших пацієнтів.
МРТ пацієнта, що виявляє гіперсигнальний хит двох путамен
Таблиця 1
Оцінка міді наших пацієнтів
| Церулоплазмінемія (із 20) | 17 (85%) | 3 | 0 |
| Cuprurie (з 19) | 0 | 2 | 17 (89%) |
| Купремія (з 11) | 8 (40%) | 2 | 1 |
З терапевтичної точки зору 17 наших пацієнтів отримували лікування пеніциламіном D (TROLOVOL ®), а троє - сульфатом цинку (ZINASKIN ®). Три пацієнти отримували користь від вітаміну В6.
Після середнього спостереження 3 років з крайністю від 4 місяців до 5 з половиною років еволюція була відзначена під лікуванням шляхом клінічної та біологічної стабілізації у 12 пацієнтів. Ми розкрили 4 випадки смерті в таблиці декомпенсованого цирозу у пацієнтів, які пізно звернулись до лікаря з приводу набряково-асцитичного синдрому, жовтяниці та печінково-клітинної недостатності. У 4 пацієнтів еволюцію не можна було оцінити, оскільки вони були втрачені для подальшого спостереження.
Обговорення
Хвороба Вільсона (WM) або «гепато-лінзоподібна дегенерація» є аутосомно-рецесивним генетичним розладом. Це куприновий токсикоз, що характеризується накопиченням вільної міді в тканинах: насамперед печінкової, церебральної та перикорнеальної. Це захворювання є результатом мутацій гена ATP7B, що переносяться хромосомою 13. Цей білок ATP7B забезпечує транспорт міді в гепатоциті. У Франції поширеність гомозигот у загальній популяції становить близько 30/1 000 000 [1]. Хвороба Вільсона може спостерігатися у всіх етнічних груп; спорідненість суттєво збільшує частоту його виникнення. Як результат, це було б досить часто в країнах Магрібу, враховуючи частоту споріднених шлюбів. Точна захворюваність у цих країнах невідома. У Марокко вона залишається заниженою через складність діагностики.
Клінічно ВМ зустрічається виключно у віці до 3 років, імовірно, це відображає значну здатність печінки зберігати надлишок міді. У більшості випадків симптоми проявляються від 5 до 10 років, а іноді можуть виникати і після 50 років [2]. Клінічні прояви можуть проявлятися в різних формах і дуже неоднорідні як за своїм проявом, так і за датою початку перших порушень. Захворювання виявляється у 45% пацієнтів із симптомами, пов’язаними з ураженням печінки, у 35% пацієнтів з неврологічними ознаками та у 10% із психічними розладами. В інших випадках прояви гематологічні, ниркові або кістково-суглобові [3].
Звичайними офтальмологічними проявами ЗМ є наявність перикорнеального зеленого кільця Кайзера-Флейшера, яке відображає відкладення міді в мембрані Дескемета. Він ретельно досліджується щілинною лампою досвідченим офтальмологом і є майже патогномонічним для захворювання. Але це може спостерігатися у випадках значного холестазу, зокрема у випадках первинного або криптогенного біліарного цирозу та у випадках первинного склерозуючого холангіту [11]. У пацієнтів з неврологічними розладами він майже завжди присутній. Але при печінкових формах він може бути відсутнім у 25% випадків. Отже, якщо його не вдається виявити, діагноз ЗМ не можна виключати. У нашій серії він був присутній у 70% випадків.
Тест Кумбса на негативну гемолітичну анемію, гостру або підгостру, іноді зустрічається як інавгураційне явище. У більшості випадків спостерігається цироз із низьким рівнем шуму, хронічна гемолітична анемія, причому деякі гострі епізоди можуть передувати печінковій чи неврологічній симптоматиці через кілька років [12].
Тромбоцитопенія є вторинною, з одного боку, до гіперспленізму, а з іншого боку - до прямої токсичності міді. Цироз викликає гіперспленізм, який секвеструє всі елементи крові, включаючи тромбоцити. Отже, відбувається прискорення руйнування тромбоцитів. Крім того, мідь бере участь у мегакаріогенезі, викликаючи аномалію у виробництві тромбоцитів.
Ураження нирок майже постійне, але найчастіше залишається прихованим. Ниркові прояви найчастіше пов’язані з проксимальними ураженнями канальців, набагато рідше із ураженням клубочків. У всіх випадках вони є вторинними щодо токсичності міді [13].
Безсимптомні форми, як правило, виявляються, у ідеалі, у віці від 3 до 4 років у братів і сестер дитини, у якої вперше діагностовано ЗМ. Біологічні ознаки зводяться до помірного і стійкого підвищення рівня трансаміназ, але це може бути відсутнім, хоча баланс міді позитивний протягом багатьох років. Діагностичний внесок молекулярної біології важливий тут, коли дослідження у братів і сестер виявилось інформативним.
Конкретні біологічні порушення ЗМ засновані на аналізі балансу міді. Церулоплазмінемія колапсувала приблизно у 80% пацієнтів, що сумісно з нашою серією. У 10-15% випадків його показник буде проміжним. Однак у 5-10% пацієнтів цей показник може наближатися до норми або навіть бути нормальним. Крім того, до 20% гомозиготних носіїв мають низький рівень церулоплазміну, незважаючи на те, що вони не розвинуть захворювання. Отже, рівень церулоплазміну може бути фактором підозри, але не діагнозом ЗМ. У нашій серії церулоплазмін був знижений у 85% пацієнтів.
Мідь у сироватці крові зазвичай дуже низька при хворобі Вільсона. Загальна купремія складається з міді, зв'язаної з церулоплазміном (92%), та безіонної міді. Загальна купремія в принципі низька, але не руйнується, оскільки відбувається збільшення вільної фракції міді. Це дозування часто дуже варіюється під час захворювання, і тому мало застосовується на практиці.
Визначення сечової міді має важливе значення для діагностики ЗМ. У пацієнтів із симптомами рівень постійно високий (> 100 мкг/24 год), якщо вся 24-годинна сеча була зібрана і сеча не містить забруднення міддю. Цей показник слід підтвердити на 24-годинних зразках сечі, що повторюються один-два рази, оскільки існує повсякденна мінливість, особливо під впливом дієти. Лише одна інша ситуація може спричинити підвищення рівня міді в сечі: обструктивне захворювання печінки, таке як первинний біліарний цироз або холестаз. У цій ситуації рівень міді в печінці та сечі може бути підвищений, і навіть кільце Кайзера-Флейшера може бути присутнім. Рівень міді в сечі 250 мкг/г сухої тканини), що також дозволяє контролювати ефективність лікування, тести на включення міченої міді та молекулярну біологію, яка є найбільш специфічною. Сьогодні використовуються дві стратегії генетичного дослідження, або непряма сімейна діагностика за допомогою аналізу гаплотипів, або пряма діагностика шляхом виявлення мутацій [17, 18]. На жаль, ці методи недоступні в нашій країні.
При неврологічних формах церебральна комп’ютерна томографія може бути нормальною, навіть коли є кільце Кайзера-Флейшера. У більшості випадків виявляється двостороння гіподенситність, характерна для лінзоподібних ядер. З іншого боку, МРТ майже завжди є патологічним у неврологічних формах і виявляє гіперсигнали сірих ядер різного розміру та форми на Т2-зважених послідовностях. Візуалізація мозку також корисна для моніторингу прогресу уражень, що лікуються.
Лікування
Складність у нашій країні полягає в отриманні D-пеніциламіну, оскільки цей продукт відсутній у Марокко. Смерть, зафіксована в нашій серії, зумовлена або затримкою, або помилкою в діагностиці, або затримкою початку лікування, або поганим дотриманням терапії.
Висновок
Прогноз хвороби Вільсона виглядає набагато кращим, оскільки неврологічне та печінкове ураження менш виражене. Тому рання діагностика є важливим елементом для гарного прогнозу захворювання. Ідеал - підтвердити діагноз на його безсимптомній стадії сімейним скринінгом.
Конфлікт інтересів
Автори не заявляють конфлікту інтересів.
Внески авторів
Усі автори сприяли догляду за пацієнтами та написанню рукопису. Усі автори прочитали та затвердили остаточну версію рукопису.