Ідентифікований генетичний механізм ожиріння - ТУМ

Давно підозрюється, що певна генна область викликає ожиріння у людей. Поки що точні механізми цього не з'ясовані. Вчені з Технічного університету Мюнхена, Массачусетського технологічного інституту (MIT), Гарвардської медичної школи та інших партнерів тепер показали, що одна генетична зміна в цьому регіоні гальмує спалювання жиру і натомість збільшує накопичення жиру. Дослідження з’явилось у New England Journal of Medicine.

Понад 500 мільйонів людей у всьому світі, включаючи близько 15 мільйонів у Німеччині, страждають ожирінням. Але який вплив має генетичний склад кожного? Тому команда дослідників з TUM, MIT та Гарвардської медичної школи в Бостоні хотіла спільно дослідити генетичні причини ожиріння.

У 2007 році було виявлено, що область в гені, яка називається геном FTO, є найважливішим генетичним кандидатом для ожиріння. Якщо люди носили цю область, вони мали підвищений ризик отримати зайву вагу. Однак поки що не вдалося з'ясувати механізм, за допомогою якого цей генний регіон викликає ожиріння у людей.

FTO діє на попередників жирових клітин

За допомогою «Проекту епігеноміки дорожньої карти» вчені вперше застосували біоінформаційні методи для дослідження, в яких типах тканин область FTO була найсильніше включена або також епігенетично модифікована - ознака особливої генетичної активності. Вони отримали дивовижний результат: "Багато досліджень намагалися зв'язати область FTO із ділянками мозку, які контролюють апетит або схильність до фізичних навантажень", - пояснює доктор. Меліна Клауснітцер, яка була провідним автором дослідження і, крім іншого, працює вченим у ТУМі. "Зараз ми змогли показати, що регуляторна область у межах FTO має найбільший ефект на стадіях-попередниках жирових клітин - незалежно від ланцюгів мозку".

Тому вчені підозрювали, що неправильні процеси в клітинах-попередниках можуть бути причиною розвитку ожиріння. Вони досліджували зразки жирової тканини у людей, які несли нормальну або ризикову область гена FTO. Результат: лише в групі ризику були ввімкнені два специфічні гени - IRX3 та IRX5.

Зберігання жиру замість спалювання жиру

“Ця знахідка була для нас надзвичайно цікавою. Подальші експерименти показали, що IRX3 та IRX5 активують процес, який змушує клітини-попередники розвиватися в клітини для накопичення жиру і втрачати здатність спалювати жир », - додає професор Ганс Хаунер, професор кафедри харчової медицини в ТУМ, який бере участь у дослідженні було. "Цей ефект, очевидно, змінює енергетичний баланс і може сприяти ожирінню", - пояснює він.

Після того, як дослідники зрозуміли цей процес, їм також вдалося цілеспрямовано вплинути на нього: якщо вони ввімкнули IRX3 або IRX5 у культурах із клітинами-попередниками жирової тканини людини, вони активували програму накопичення жиру. Якщо, з іншого боку, два гени не були активними, клітини спалювали жир і виробляли тепло. Потім вони змогли підтвердити результати в експериментах на тваринах: миші, у яких Irx3 вимикався в жирових клітинах, мали підвищений обмін речовин і не набирали вагу на дієті з високим вмістом жиру.

Зміна послідовності ДНК як можливий тригер ожиріння

Однак у своєму дослідженні дослідники змогли не тільки розшифрувати механізм, а й точну генетичну причину. Вони виявили єдину позицію в області гена FTO, яка була змінена у варіанті ризику. Коли вчені виправили цей дефект в жирових клітинах людини за допомогою новітніх методів генної інженерії, вони знову функціонували нормально і збільшили спалювання жиру та генерацію тепла замість того, щоб накопичувати жир.

Меліна Клауснітцер порівнює розшифровку зв'язку між FTO та ожирінням із розкриттям злочину: «Головний підозрюваний FTO насправді не є фактичним" винуватцем ". Наші нові методи тепер змогли засудити двох зловмисників, IRX3 та IRX5, яких спочатку не підозрювали ". Вона додає:" Однак найбільшим викликом для нас було розшифрувати три речі: інструмент злочину, тобто генетичний варіант у регіоні, який було важко знайти, місце злочину, тобто клітини-попередники жиру, і злочин, тобто гальмування спалювання жиру ".

Новий метод, придатний для інших генних регіонів

Для цього потрібно було розробити новий метод, над яким Клоссніцер та останній автор дослідження, професор Массачусетського технологічного інституту Маноліс Келліс, інтенсивно працювали. Двоє дослідників з TUM та MIT зараз використовують цей метод для ряду інших захворювань у співпраці з MIT та Гарвардською медичною школою.

«У геномі є тисячі генетичних асоціацій, пов’язаних із широким розмаїттям захворювань, механізм яких абсолютно невідомий, оскільки вони знаходяться в регіонах геному, які не кодують білки, а в минулому навіть як« сміття » або сміття. Наш метод служить моделлю для прискорення досліджень з метою з’ясування генетичних сигналів у майбутньому. Це може прокласти шлях до персоналізованої медицини від ожиріння або діабету 2 типу ”, - коментує Классніцер.

Перший автор Dr. Меліна Клауснітцер - керівник робочої групи на кафедрі харчової медицини ТУМ, викладач Медичного центру дияконессів Бет Ізраїль Гарвардської медичної школи та запрошений професор "Інституту комп'ютерних наук та штучного інтелекту Массачусетського технологічного інституту і широкого інституту Массачусетського технологічного університету та Гарварду".

публікація
Claussnitzer M, Dankel SN, Kim K-H та ін. Схема варіанта ожиріння FTO та побуріння адипоцитів у людей. New England Journal of Medicine, серпень 2015 р.
DOI: 10.1056/NEJMoa1502214