IDO - нова терапевтична ціль при метаболічному синдромі Внутрішня - від науки до здоров’я
Індолеамін 2,3-діоксигеназа (IDO) - це фермент, який надмірно експресується у людей із ожирінням, діабетом та високим рівнем холестерину. Серія експериментів, проведених на мишах, вказує на те, що його активність, пов'язана з певною мікробіотою кишечника, безпосередньо відповідає за появу цих порушень.
Незабаром можна було б говорити про IDO (для індоламіну 2,3-діоксигенази) у боротьбі із серцево-судинними захворюваннями. У звичайній ситуації цей фермент бере участь у біологічних функціях, розкладаючи триптофан, незамінну амінокислоту, або регулюючи популяції лімфоцитів Т. Але коли він надмірно експресується, він прискорює початок метаболічних порушень: ожиріння або діабету. Отже, це може стати новою терапевтичною метою.
Все почалося з кількох спостережень, зроблених командою Inserm з Центру серцево-судинних досліджень * (Європейська лікарня Жоржа Помпіду, Париж). Виражаючись різними типами клітин, зокрема макрофагами, IDO присутній у більшій кількості та є більш активним у людей із серцево-судинними захворюваннями. Крім того, підвищення його рівня корелює з поганим прогнозом для пацієнтів. Нарешті, його експресія посилюється при наявності запалення, реакції імунної системи, особливо пов’язаної з ожирінням. Тому дослідники задавались питанням, чи може під впливом системного запалення IDO бути загальним фактором, що визначає серцево-судинні захворювання та ожиріння. А якщо так, то як і чому ?
Щоб дізнатись більше, дослідники садять мишей на дієту з високим вмістом жиру. Вони підтвердили, що їх збільшення ваги супроводжувалося збільшенням активності IDO у крові, а також у м'язах, жировій тканині та кишечнику. Проводячи той самий експеримент на мишах, у яких недостатньо IDO, вони виявили, що останні захищені від ожиріння та його ускладнень (резистентність до інсуліну, жирова печінка тощо). Потім вони виявили, що у ожирених тварин IDO експресується не тільки макрофагами, але й іншими типами клітин (немієлоїдних), включаючи клітини кишечника.
Зв'язок між активністю IDO, кишковою флорою та ожирінням
Враховуючи наявність IDO в кишечнику та вплив мікробіоти на розвиток ожиріння та метаболічного синдрому, дослідники досліджували зв’язок між цими різними факторами. Вони виявили, що фермент, який присутній у більшій кількості при ожирінні, додатково розщеплює триптофан у кишечнику. Однак у звичайних умовах ця амінокислота використовується місцевими бактеріями для виробництва похідних індолу, які регулюють запалення. Автори виявили пряму кореляцію між дефіцитом похідних індолу та розвитком ожиріння. Ця подія також пов'язана з модифікацією кишкової флори, зокрема модифікацією співвідношення Firmicutes/Bacteroids. Дослідники не знають причини, але це спостереження має важливе клінічне значення: перенесення фекальної флори від миші, у якої ІДО був інактивований, до "нормальної" миші, що харчується силою, насправді захищає останню від інфекції '. ожиріння.
Нарешті, автори підтвердили ряд цих даних у людей, включаючи збільшення активності IDO та дефіцит похідних індолу у суб'єктів з метаболічним синдромом.
«Ми виявили прямий зв’язок між кількістю та активністю ІДО в організмі, особливо в кишечнику, та фенотипом ожиріння та резистентністю до інсуліну. Кишкова мікробіота, схоже, відіграє важливу роль, яку ще слід уточнити. Тим часом IDO справді представляє себе терапевтичною мішенню для запобігання або боротьби з ожирінням та його ускладненнями. Один з наших експериментів показує, що надання мишам перорального інгібітора IDO покращує їх метаболізм. Однак існує інгібітор IDO, безпеку якого вже оцінювали в клінічному дослідженні. Хоча його використання для лікування раку не здається остаточним, його можна швидко перевірити за цим новим показанням », - робить висновок Сорая Талеб *, відповідальна за цю роботу.
* Внутрішнє відділення 970/Паризький університет Декарта, команда вродженого та адаптивного імунітету при судинних патологіях, Париж - Центр серцево-судинних досліджень, Європейська лікарня Жоржа Помпіду, Париж