Індукція статевого дозрівання можлива також через трансдермальну заміну естрадіолу - дітям та

Дагмар Тілманн

дозрівання

з корасіона No2, травень 2008 р

Використовуючи тематичне дослідження, слід показати, що трансдермальна заміна естрадіолу як альтернатива загальновживаним гормональним заміщенням статевого дозрівання тарди також добре підходить для запуску статевого дозрівання.

анамнез

Джул, 6/1988 року народження, захворіла на хворобу Крона у віці 11 років. В результаті розладу ентеральної резорбції у неї, серед іншого, розвинувся нефротичний синдром та анемія. Також вона страждає алергічною астмою.

Хвороба Крона, як відомо, є хронічним запальним захворюванням кишечника, від якого, за підрахунками, страждає понад 200 000 людей у ​​Німеччині. Близько третини пацієнтів хворіють до 18 років.

Це означає, що близько 60 000 дітей та підлітків у Німеччині, ймовірно, живуть із хворобою Крона. Препарати кортизону показані для терапії. Педіатри все частіше виступають за лікування імунодепресантами, такими як азатіоприн, через меншу кількість побічних ефектів у разі важкого гострого спалаху захворювання. Ця речовина розвиває свою повну ефективність лише через десять-дванадцять тижнів, так що кортикостероїд є необхідним, принаймні спочатку. Після стихання гострих симптомів лікування можна поступово зменшувати, а кортикостероїди остаточно припинити, тоді як імунодепресант приймають протягом тривалого періоду як підтримуючу терапію. Цей підхід особливо рекомендується дітям та підліткам, які особливо сильно зазнають побічних ефектів кортизону після тривалого застосування через гальмування росту.

Джул лікувалася і також лікується кортизоном та азатіоприном, а через масивний розлад резорбції також отримує через лежачий порт: включаючи пантопразол Mutaflor®, віт. B12, віт. E, віт. D, цинк, залізо та кальцій. У цьому важкому випадку також застосовували інфліксимаб (Remicade®). Це моноклональне антитіло проти фактора некрозу пухлини (ФНО?) Показало себе дуже ефективним у клінічних дослідженнях при хронічно активній хворобі Крона. Однак антитіло несе ризик серйозних побічних ефектів і тому використовується як резервний препарат лише у випадках, які неможливо контролювати інакше. Побічні ефекти включають непереносимість або алергічні реакції, які, як правило, є легкими та легко піддаються лікуванню. Неврологічні побічні ефекти зустрічаються рідко. Оскільки імунний захист ефективно пригнічується, інфліксимаб також може призвести до підвищеної сприйнятливості до інфекцій. Тому перед введенням інфліксимабу у пацієнта слід виключити туберкульоз. Відповідно до сучасного рівня знань, не можна виключати ризик розвитку лімфом або інших злоякісних пухлин.

У віці 14 років у Джул відбулася перша часткова резекція кишечника через стеноз. У тому ж році вона повідомила про початок теларху. Наприкінці того ж року, у віці 15 років, вона перенесла бічний перелом виростка стегнової кістки, спричинений кортизоном.

Крім того, Джул була представлена ​​в місцевій університетській жіночій консультації з приводу первинної аменореї та зупинила розвиток - їй зараз майже 16 років. У лабораторії були встановлені нормальні показники гонадотропіну, рівень естрадіолу 78 пмоль/л та стадія Таннера P3, B2, A0 при обстеженні.

Причиною затримки розвитку є недостатня вага внаслідок розлади розсмоктування, пов'язаного з хворобою Крона. При нормальному розвитку рівень лептину підвищується через збільшення ваги у віці від 7 до 10 років. Лептин стимулює нейропептид y, який стимулює центральний нейроендокринний генератор імпульсів в дугоподібному ядрі гіпоталамуса: GnRH збільшується в кількості та частоті і виводиться через ворітну вену до гіпофіза, який вивільняє FSH/LH. Потім ЛГ стимулює синтез андрогену у внутрішній теці яєчників, тобто синтез тестостерону та андростендіону. Потім у гранульозних клітинах яєчників естрадіол утворюється за посередництвом FSH-залежної ароматази, що в кінцевому підсумку призводить до виникнення теларху та менархе.

Стадії Таннера зазвичай корелюють із плазмовою концентрацією FSH/LH/E2. Якщо, однак, пубарче не відбулося до віку 13,5 років або первинна аменорея спостерігається до 15 років, після дослідження показано адекватне лікування.

Джул обробляли Cyclo-Progynova®N® (естрадіолу валерат 2 мг + левоноргестрел 0,15 мг). Через п’ять місяців відбулася зміна на Procyclo® (естрадіолу валерат 2 мг + медроксипрогестерон ацетат 10 мг) через метеоризм.

Через півтора року - тепер їй майже 18 років - вона прийшла на практику через відсутність росту грудей та олігоменорею, особливо невдоволену схемою кровотечі та зовнішнім виглядом грудей: вона набила бюстгальтер ватою. Її все ще замінювали перорально Процикло®.

Знахідка

17.11-річна, інфантильна дівчинка з вагою: 152 см/33,7 кг, ІМТ 14,5. Етап Таннера зупинився на P3, B2, A0. Експертиза на зеркалі: неможливо, дівоча пліва майже не естрогенізована. Висновки УЗД черевної порожнини: матка матки, 4,7 мл; Яєчників не видно. Кістковий вік за В.В. Греуліч та С.І. Пайл 13 6/12. Рівень естрадіолу: лише 14 пг/мл. Діагноз: гіпогонадотропний гіпогонадизм. Функціональні випробування не проводились, оскільки Джул вже проходив обстеження в місцевому УФК.

терапія

Перехід на Estalis® sequi (з тих пір знятий з ринку і замінений на Sequidot®). Це означає: Джул лікували трансдермально 17s-естрадіолом 50 мкг + норетистерону ацетатом 250 мкг, протягом 2 тижнів естрогеном, а потім протягом 2 тижнів комбінацією естрогену та прогестину. Перерви не планувалося. Протягом двох тижнів комбінованої заміни повинна спостерігатися абстинентна кровотеча.

Також тимчасово пропонувались допоміжні засоби: протези для грудей та спеціальний бюстгальтер. Після початкових побічних ефектів, таких як примхливий настрій, біль у шлунку та біль у спині, Джул почувалась краще (через 2-3 місяці). Через 4 місяці вона регулярно кровоточила, і спостерігався ще один, спочатку болючий ріст грудей.

Згодом пацієнтка переключила пластировочну терапію на заміну естрогеном на 3 тижні та комбіновану заміну на один тиждень (E2/NETA) та мала тижневу перерву, протягом якої вона добре кровоточила - це також продемонструвало ультразвукове дослідження. Через трохи більше року спостерігався хороший ріст грудей (стадія Таннера B 3). Вона пробувала тампони, мала регулярні місячні і була більш задоволена своїм образом тіла.

Джул закінчила середню школу. Потім, однак, розвинувся поперечний стеноз товстої кишки. Виникла перфорація кишечника та поперечна нориця клубової кишки, так що довелося провести резекцію клубової кишки. Але тоді їй могли видалити порт і їсти повністю перорально. Тепер Джул набрала вагу тіла: через 2 роки після початку заміни ІМТ становив 17,9. Дівоча пліва була добре естрогенована, матка становила 67,4 х 27,9 мм, ендометрій товщиною 7 мм. Огляд спекуляту був можливим без проблем. Ще через 6 місяців вона перейшла на «таблетку» (Monostep®). Через хворобу Крона їй тепер дають адалімумаб (Humera®) всередину замість інфліксимабу.

причини

Причинами гіпогонадотропного гіпогонадизму, при якому гонадотропіни відсутні і який призводить до центральної статевої зрілості тарди, є:

  • Різні ендокринопатії або хронічні захворювання:
    - гіпотиреоз,
    - пізні форми вродженої гіпоплазії надниркових залоз,
    - синдром Кушинга,
    - хвороба Аддісона;
  • Низька вага:
    - Низька вага через змагальний спорт,
    - Психогенні розлади харчування,
    - нервова анорексія, булімія;
  • Пухлини та захворювання ЦНС:
    - краніофірінгеома, гермінома, астроцитома та ін.,
    - Дефекти центральної лінії та інші аномалії,
    - Інфекції, опромінення, хіміотерапія, травми;
  • Різні синдроми:
    - синдром Прадера-Віллі, синдром Лоуренса-Муна, синдром Барде-Бідля,
    Синдром Каллмана;
  • Гормональні порушення:
    - Чистий дефіцит гонадотропіну,
    - Ізольований дефіцит ЛГ/ФСГ,
    - Дефекти лептину та рецепторів лептину,
    - мутація рецепторів ЛГРГ,
    - мутація гена GPR54 ("ген статевого дозрівання"),
    - дефіцит прогормону конвертази-1;
  • Хронічні споживчі захворювання неендокринного походження:
    - Системні розлади серцево-судинної системи, нирок, легенів-
    та шлунково-кишкової системи;
  • Зловживання наркотиками та наркотиками;
  • Затримка конституційного розвитку (KEV):
    Варіант норми "KEV", в якому немає причин і часто є звичним для пізнього, але нормального розвитку статевого дозрівання, є найбільш поширеним, часто пов'язаним із дещо зменшеним розміром цілі.

Уточнення

Якщо визначаються базальні значення ЛГ, ФСГ, естрадіолу, тестостерону, ТТГ, вільного тироксину та пролактину, зазвичай можна визнати гіпергонадотропний гіпогандизм.

Диференціацію між KEV та дефіцитом чистого гонадотропіну внаслідок дефектів рецепторів найкраще провести за допомогою тесту на стимуляцію агоніста LHRH (тест на бусерелін): стійка стимуляція гіпофіза подовжує секрецію ЛГ до максимуму, що спричиняє Стимуляція яєчників і збільшення естрадіолу у випадку KEV, тоді як збільшення не відбувається інакше. Крім того, визначається кістковий вік за Греуліхом та Пайлом, який зазвичай є відсталим.

Поразки ЦНС повинні бути уточнені за допомогою МРТ. Терапія проводиться після з’ясування основного захворювання, а статеве дозрівання починають із замісної гормональної терапії.

Заміна гормону

Заміна естрогену або естрогену/прогестину проводиться, якщо телархе/пубархе не відбулися до віку 13,5 років, або менархе до віку 16 років, або якщо розвиток статевого дозрівання тривав більше 1,5 років.

Заміна гормону відбувається поза метою, тобто препарати не схвалені для використання у підлітків (тут ЗГТ для заміщення у 16-річного віку).

Заборонене використання лікарського засобу дозволено при серйозних захворюваннях, що загрожують життю, або захворюваннях, які суттєво погіршують якість життя, для яких не існує жодної іншої терапії та для яких на основі наявних даних існує розумна перспектива успіху. Однак необхідна вичерпна інформація та згода пацієнтів, а можливо і їх батьків. Також необхідна детальна документація вищезазначених вимог до терапії (джерело: SGA Z B1KR 37/00R).

У США заміщення бажано проводити кон'югованим конським естрогеном (ЦСЄ) і лише 7,5% через шкіру естрадіолом, в Європі переважно пероральним естрадіолом і лише 10% трансдермально естрадіолом.

Як правило, ви починаєте із заміщення з 12 років і вводите виключно естрогени майже 2 роки, з тих пір, згідно з дослідженнями, груди та матка ростуть краще. Дозування становить 1/8 - 1/10 дози для дорослих. У разі проривної кровотечі раніше додають гестаген і додатково підвищують естрадіол.

Схема лікування, яка досі часто застосовується в Німеччині:

Протягом 3 місяців:
0,1 мг кон'югованих конячих естрогенів (ЦСЄ) (у формі крапель);

Для 3-6 місяця:
0,2 мг/день ЦСЄ;

На 6-12 місяці:
0,4 - 0,6 мг/СЕЕ (можливо + хлормадинон ацетат 2 мг або + медроксипрогестерон ацетат 5 мг або дидрогестон 10 мг);

До 24 місяця:
0,9 - 1,25 мг/день ЦСЄ;

Після того:
2 мг/день кон’югованих естрогенів (+ прогестин) або одна таблетка ЕЕ 30 мкг

Альтернативні препарати

Оскільки краплі Progynova® (20 крапель = 2 мг естрадіолу валерата) більше відсутні на ринку, краплі повинні випускатися окремо в аптеках.

Тому інші препарати естрогену простіші у використанні (доза для дорослих дається в кожному випадку):

Депо естрадіолу, 0,2-0,4 мг/місяць (мікронізований) ІМ: до 20-40 мг

Естрадіол, 6,25 мкг/день трансдермально: до 100 - 200 мкг естрадіолу (мікронізований), 0,25 мг/день перорально: до 2 - 4 мг

Кон'юговані конські естрогени, 0,10 мг/добу перорально: до 1,25 - 2,5 мг

Трансдермальне заміщення естрогену

Застосування естрадіолу можна збільшити з 6,25 мкг до 14-25-37-50-75-100 до 200 мкг/день. Матричні пластири (наприклад, Sequidot®, Estramon®, Estradot®) містять активний інгредієнт у поліетиленовій плівці, яка лежить безпосередньо на шкірі та може бути розрізана. Це не стосується мембранних штукатурок (наприклад, Estragest®). Трансдермальне заміщення естрадіолом рекомендується дітям та підліткам з тих самих причин, що і у дорослих, тобто пацієнтам із захворюваннями печінки, порушеннями всмоктування, захворюваннями щитовидної залози, гіпертригліцеридемією та цукровим діабетом, оскільки печінка байпасується (відсутність ефекту першого проходження) і більш сприятливі значення з точки зору жирів та функціональних білків.

Трансдермальний гель також можна використовувати для заміщення в дозі від 0,10 до 1,5 мг максимум/добу. Однак дозування є дещо складним: з дозуючим гелем Gynokadin® 1 інсульт = 0,75 мг естрадіолу, тобто 1 інсульт був би занадто високим на початку лікування. Найбільш підходящим є Sisare ®Gel mono (½ саше = 0,25 мг естрадіолу).

У всіх дослідженнях з трансдермальним естрадіолом спостерігався кращий ріст грудей, ніж при пероральному заміщенні.