InfoCancer - ARCAGY - GINECO - Місцезнаходження - Інші види раку - меланома - Хвороба - лікування -

Підвищення клітинного протипухлинного імунітету.

Імунотерапія - це лікування, яке спрямоване на стимулювання імунної системи організму проти ракових клітин.
Використовуються два типи молекул імунотерапії: моноклональні антитіла та терапія інтерфероном альфа для запобігання реактивації спокійних ракових клітин

Принципи

ЩО МИ ЗНАЄМО.

Клініцисти тривалий час спостерігали спонтанний регрес вітілігосу, пов'язаний з меланомою, та збільшення частоти цього захворювання при імуносупресії.
Ці емпіричні висновки настійно наводили на думку про ймовірність існування тісного зв'язку між імунною системою та меланомою.

Крім того, ахіллесова п’ята є імунною системою суб’єкта, в якому він намагається розвиватися, отже, вагомою раціональністю для підвищення захисту від цієї хвороби.

ВАРІАНТИ

Пасивна імунотерапія

У цій техніці лікування переважають моноклональні антитіла, деякі з яких уже затверджені, такі як панітумумаб та цетуксимаб або Авастин.

Неспецифічна імунотерапія

Інтерлейкін та інтерферон показали цікаві пухлинні реакції та тривале виживання, але ціною значної токсичності.
Пасивний перенос активованих ex vivo пухлинних інфільтруючих лімфоцитів (TIL) також показав багатообіцяючі результати, але ця методика не застосовується у повсякденній практиці.

Терапевтичні вакцини

Це активна імунотерапія, тобто не запобігає раку, а допомагає вилікувати його. Кілька вакцинних систем знаходяться в стадії розробки.

Підніміть гальмо (и), що дозволяє активувати імунну систему

Імунологічні інгібітори контрольних точок (ІЦП) - це абсолютно новий підхід з великою перспективою.
Принцип цих ІСП полягає у підвищенні протипухлинного імунітету на основі клітин, знімаючи інгібування Т-лімфоцитів.
Вже було показано, що він дуже активний у лікуванні запущеної меланоми.
В даний час перевірено два підходи, один, який націлений на CTLA4, і один, який націлений на PD1 або його ліганд PD-L1.

@ Для отримання додаткової інформації натисніть тут, на тему "Імунотерапія"

arcagy

ІМУНОТЕРАПІЯ БЛОКУВАННЯМОЛЕКУЛИ CTLA-4

МОЛЕКУЛА CTLA4
Цільова

CTLA-4 (цитотоксичний антиген Т-лімфоцитів 4) є глікопротеїном, гомологічним CD28. Він експресується на поверхні активованих CD8 + Т-лімфоцитів. Він взаємодіє з рецептором В7, розташованим на поверхні клітин, що представляють антиген (АРС або дендритні клітини), щоб виробляти сигнал інактивації Т-лімфоцита.
Його фізіологічна роль полягає в обмеженні активації імунної системи (профілактика аутоімунітету) шляхом пригнічення вироблення IL2 та блокування прогресування клітинного циклу.

Заблокуйте білок CTLA-4, щоб зняти "гальмо".

Коли пухлина росте, так звані "регуляторні" Т-лімфоцити (Treg) уповільнюють активність цитотоксичних CD8 + Т-лімфоцитів. Це наслідок активації певних ключових молекул, таких як білок CTLA4. Коли це число з’являється на поверхні Т-клітин, це затримує або уповільнює дію цитотоксичних клітин.

Принцип цього виду імунотерапії полягає у видаленні «гальма», пов’язаного з імунотолерантністю до пухлинних клітин, блокуючи приєднання CTLA-4 до рецептора В7.
Наслідком є ​​підтримка протипухлинної дії Т-клітин, які, в свою чергу, можуть атакувати пухлинні клітини.

YERVOY ™ (IPILIMUMAB)

Коротко.

Це гуманізоване моноклональне антитіло типу IgG1, яке націлене на білок CTLA4.
Це антитіло, що застосовується окремо або в поєднанні з хіміотерапією, є першою хіміотерапією, здатною збільшити виживання при запущених формах меланоми.

У дослідженні, опублікованому в The New England Journal of Medicine, було залучено 676 пацієнтів, розділених на три групи лікування: перша отримувала лише іпілімумаб, друга отримувала молекулу в комбінації з вакциною, що називається gp100, що посилює відповідь. Імунна, але без протипухлинної активності, третій отримав лише вакцину. Основною кінцевою точкою було загальне виживання.
Для першої групи медіана становила 10,1 місяця, для другої 10 місяців, а для третьої - 6,4 місяця. Крім того, 23,5% пацієнтів першої групи були ще живі після 24 місяців лікування.
Друге дослідження, як лікування першої лінії, у поєднанні з дакарбазином, у якому брали участь 502 пацієнти, також показало значне збільшення виживання.
Зовсім недавно інше дослідження показало сприятливий ефект у ад’ювантній терапії у пацієнтів із III стадією.

Його статус.

В даний час він призначений для лікування немутованої метастатичної меланоми BRAF V600 у першій лінії.

Його дозування

Індукційне лікування проводиться у дозі 3 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 90 хвилин, кожні 3 тижні загалом 4 дози. Всі ін’єкції роблять у лікарні.

Його толерантність

Токсичність іпілімумабу не є незначною, і побічні ефекти можуть бути серйозними, тривалими, але більшість з них є оборотними.

Імунні побічні ефекти (irAE) або побічні ефекти імунологічного характеру
Завдяки способу дії іпілімумабу спостерігається новий профіль імунологічних побічних ефектів, відмінний від тих, що спостерігаються при звичайній цитотоксичній хіміотерапії.
Основними цілями є шкіра, травний тракт, печінка та гіпоталамо-гіпофізарна вісь

Шкірні прояви
Вони часті, але середнього ступеня та найчастіше не передбачають життєвого прогнозу або навіть продовження лікування.

Порушення товстої кишки
Це проявляється у вигляді діареї і спостерігається у 25% - 50% пацієнтів, які отримували 10 мг/кг іпілімумабу. У 5% до 20% з них діарея може бути від 3 до 4 ступеня. Серйозні ускладнення, такі як перфорація товстої кишки, спостерігались менш ніж в 1% випадків.

Аутоімунний тип гепатиту
Вони спостерігались у 3% - 9% пацієнтів.

Гіпофізити
Про них повідомлялось, зокрема, від 1% до 8% пацієнтів. Лікування ґрунтується на заміщенні гормонів, яке іноді може бути тривалим або навіть постійним, оскільки це порушення, на відміну від коліту та гепатиту, здається, може зберігатися.

Інший
Повідомлялося про панкреатит від 1% до 3% випадків із підвищенням рівня ферментів амілази та ліпази.
Пошкодження очей, такі як увеїт або епісклерит, зареєстровано менш ніж у 2% пацієнтів і, як правило, проходить із симптоматичним лікуванням.
Сенсорні або рухові невропатії, про них повідомлялося в 1% випадків.

Аутоімунні прояви та прогнозування клінічної відповіді

Здається, існує кореляція між клінічними реакціями та проявами аутоімунітету

АНТИ-PD-1 І АНТИ-PDL-1

ЇХ РЕЖИМ ДІЇ

Виражається на певних лімфоцитах. Його основний ліганд, PD-L1, експресується на поверхні клітин пухлини та на деяких імунних клітинах.
Зв'язування PD-L1 з PD-1 призводить до активації Т-лімфоцитів у периферичних тканинах, включаючи метастази.

PD-1, але також інгібітори PD-L1

Ці молекули блокують зв'язування між рецептором PD1 у його ліганді. Ця блокада реактивує «сплячі» лімфоцити, намагаючись відновити протипухлинну імунну відповідь.
Анти-PD-1 і анти-PDL-1 діють не тільки на Т-лімфоцити, але також на В і NK-клітини.

OPTIVO ™ (НІВОЛУМАБ)

Його спосіб дії

Це моноклональне антитіло, спрямоване проти PD-1. Цей препарат викликає неперевершені раніше рівні відповіді у пацієнтів з метастатичною меланомою. Ці показники на 5-10% вищі, ніж показники інших імунотерапій, що застосовуються при метастатичній меланомі.
Загальний рівень виживання, який спостерігається, становить 44% через 2 роки та 40% через 3 роки.
Найпоширенішими побічними ефектами є лімфопенія, втома та підвищення рівня ліпази. Важкими побічними ефектами є діарея, ендокринні проблеми та гепатит.

Його статус

Optivo ™ схвалений для лікування пацієнтів з нерезектабельною (стадія III) або метастатичною (стадія IV) меланомою, які втекли від іпілімумабу для пацієнтів без мутації BRAF V600, а також для пацієнтів, які втекли іпілімумабом та інгібітором BRAF, для пацієнтів з BRAF V600 мутація.

KEYTRUDA ™ (ПЕМБРОЛІЗУМАБ)

Його спосіб дії

Keytruda ™ є інгібітором моноклональних антитіл рецептора PD-1.

Його статус

Цей препарат був схвалений у США, Європі та Франції.
Він призначений для лікування запущеної меланоми, що не реагує на інші види монотерапії, у дорослих пацієнтів (вік ≥ 18 років) з нерезектабельною (стадія III) або метастатичною (стадія IV) меланомою, яку раніше лікували іпілімумабом та після терапії інгібітором BRAF або інгібітором MEK для пацієнти з мутацією BRAF v600 .

На практиці

Пембролізумаб вводять внутрішньовенно протягом 30 хвилин. Ін’єкцію роблять кожні 3 тижні, доки спостерігається ефективність лікування.

OPTDVO ™ (НІВОЛУМАБ)

Затверджені показання

Він призначається як монотерапія або в комбінації з іпілімумабом при лікуванні дорослих пацієнтів із запущеною меланомою (нерезектабельна або метастатична).
Призначається як монотерапія для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів з меланомою із ураженням лімфатичних вузлів або метастатичним захворюванням, які перенесли повну резекцію.

На практиці.;

Ніволумаб також вводять внутрішньовенно протягом 60 хвилин, кожні 2 тижні або кожні 4 тижні, доки лікування вважається ефективним.

АСОЦІАЦІЯ IPLIMUMAB & NIVOLUMAB

Затверджене показання

Він схвалений для лікування немутованої метастатичної меланоми BRAF V600 1-го ряду.
Частота відповіді ще вища, загальна трирічна виживаність становить 58%, але ціною великої токсичності при 55% побічних реакцій 3-4 ступеня.
Ця комбінація також показала перспективні результати для пацієнтів з метастазами в мозок.

На практиці.

Рекомендована доза становить 1 мг/кг рівнялумабу в поєднанні з 3 мг/кг іпілімумабу, що вводиться внутрішньовенно інфузійно, кожні 3 тижні протягом перших 4 доз.
Після цього початкового лікування, друга фаза, під час якої рівеньлумаб як монотерапія вводиться внутрішньовенно, або по 240 мг кожні 2 тижні, або по 480 мг кожні 4 тижні. Це лікування слід розпочинати через 3 тижні після останньої дози комбінації рівнялумабу та іпілімумабу.

Не забудь !

Враховуючи затримку дії (> 3 місяці), цілеспрямована імунотерапія більш застосовна до пацієнтів із слабо агресивним та/або не дуже прогресуючим захворюванням
В даний час не існує прогнозуючого біологічного маркера відповіді для ідентифікації пацієнтів, що реагують.

Інтерферон альфа 2B (Introna ™, Roféron-A ™ та пегільовані форми)

Це природний глікопротеїн (солодкий білок), який був відкритий в 1957 році. Лише в 1990-х роках його можна було отримати за допомогою генної інженерії. Це інгібітор синтезу мієлоїдних клітин та вірусів.
Ці молекули дозволяють отримати об'єктивні відповіді та збільшити кількість пацієнтів без рецидиву через 5 років у пацієнтів зі стадією "III" та "IV" стадією.

Зараз його призначають рідше. Він схвалений для лікування меланоми II стадії без ураження лімфовузлів або розтягнення шкіри) та без виявленого захворювання після хірургічного висічення.

Препарат вводять підшкірно, зазвичай тричі на тиждень. Дози, що застосовуються в Європі та Франції, коливаються від 2 до 3 мільйонів одиниць/м2.
Лікування слід продовжувати якомога довше, дослідження показують кращу ефективність тривалих схем порівняно з короткими схемами при дуже високих дозах.

Його безпека роботи ...

Це вимагає клінічного та біологічного моніторингу (CBC, печінкова оцінка, креатинін, ТТГ, оцінка ліпідів).
Протипоказання до його застосування існують, зокрема, алергічні та психологічні.
Найчастіше зустрічаються побічні ефекти:

  • Грипоподібний стан з лихоманкою та болями в тілі
  • Депресивний стан
  • Зменшення кількості лейкоцитів (лейконейтропенія) та/або кількості тромбоцитів (тромбоцитопенія)
  • Пошкодження нервів


Ці побічні ефекти найчастіше швидко регресують.

Інтерлейкін 2 (Пролейкін ™)

ЩО ЛІК ?

Це природний білок, відкритий в 1976 р., Який стимулює ріст лімфоцитів Т. Лише в 1990-х роках, як для інтерферону, його можна отримати за допомогою генної інженерії в достатній кількості, щоб бути придатним для терапевтичного.
Спосіб дії цього препарату пов’язаний із стимулюючими властивостями імунної системи (Т-лімфоцити та NK-клітини).

РІЗНІ МОДАЛІТИ ВИКОРИСТАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ МЕЛАНОМИ

Є кілька методів, які мають переваги та недоліки.
За схемою Розенберга, ІЛ-2 дається у високих дозах (від 50 до 70 мільйонів одиниць/м2/день).
За графіком Веста, ІЛ-2 вводять у проміжних дозах (18 млн. Од./М2/день у вигляді безперервної інфузії). Це дає порівнянні результати з кращою переносимістю.
Інші команди пов'язують IL-2 з переливанням лімфоцитів, які інфільтрують пухлину, активованим e x-vivo (техніка, яка називається клітинною терапією).

У поєднанні з інтерфероном-альфа

Це дуже вивчена асоціація, об'єктивна відповідь якої є вищою при 7-10% повних ремісій.

Це не затверджене показання (AMM) у Франції. Поза реєстрацією лікарського засобу препарат вводять інфузією протягом 4–5 днів, після чого 21 день відпочинку або підшкірним шляхом, як правило, двічі на день протягом 4–6 тижнів. Використовувані дози складають один мільйон одиниць/м2.
Є протипоказання, особливо алергічні. Побічні ефекти є загальними, але зазвичай швидко зникають. Найчастіше зустрічаються ефекти:

  • Грипоподібний стан з лихоманкою та болями в тілі,
  • Серцево-судинні проблеми, особливо низький кров'яний тиск (гіпотонія),
  • Порушення функції нирок (підвищення рівня креатиніну) зі зменшенням кількості сечі (олігурія), збільшенням рівня сечової кислоти,
  • Нудота і блювота,
  • Задишка,
  • Падіння еритроцитів (анемія).