InfoCancer - ARCAGY-GINECO - Раки у жінок - Рак молочної залози - Лікування - Гормональна терапія

ОСНОВНІ ПРИНЦИПИ

ГОРМОНАЛЬНІ ПРИЙМАЧІ (RH)

Принцип роботи гормональної терапії заснований на усвідомленні того, що ракова клітина може підтримувати функціонування рецепторів естрогену та прогестерону. У цьому випадку природні гормони пацієнта можуть, теоретично, продовжувати стимулювати ріст ракових клітин настільки, наскільки експресія гормональних рецепторів збільшується з віком.

Рак молочної залози, в якому пухлинні клітини містять рецептори естрогену та прогестерону, часто називають RH + (позитивними) пухлинами, коли рецептори естрогену (ER +) та/або прогестерону (RP +) експресуються пухлиною. Ці ракові захворювання, і вважається, мають кращий прогноз.

Рак молочної залози вважається гормонозалежним, коли два рецептори гормонів RE і RP містяться у більш ніж 10% ракових клітин (гістохімічне вимірювання).

ГОРМОНОТЕРАПІЯ
Його мета

Метою лікування є запобігання раковим клітинам отримувати гормони, необхідні їм для росту. Як і хіміотерапія, гормональна терапія - це системне лікування, оскільки вона може знищити ракові клітини по всьому тілу.

Застосовувані методи лікування будуть різними залежно від того, чи перебуваєте ви в постменопаузі, знаючи, що враховується гормональний статус до діагнозу.

Методи лікування

Гормональна терапія може бути запропонована на різних стадіях захворювання

Найчастіше в якості допоміжної терапії гормональна терапія починається після хіміо- та променевої терапії, якщо вони показані.

Іноді як неоад'ювантна терапія, яка може бути варіантом для жінки в постменопаузі, пухлина якої не дуже проліферує Her2-RE+.

Крім того, його застосування може бути можливим у разі запущеного захворювання, особливо у літніх жінок.

раки

Гормональна терапія

  • Шляхом придушення яєчників, незалежно від методів, у молодих жінок
    • Безумовно, хірургічним шляхом або променевою терапією
    • За аналогами LH - RH
    • Інгібіторами ароматази (ІА) у жінок у постменопаузі.
  • Блокада рецепторів естрогену досягається антиестрогенами: тамоксифеном або фульвестрантом.
  • Інгібітори ароматази, які блокують синтез естрогену, блокуючи фермент, який називається ароматаза. Існує дві хімічні групи - інгібітори стероїдів та нестероїдні препарати.
  • Тамоксифен (селективний модулятор рецепторів естрогену SERM), який конкурентно інгібує зв'язування естрогену з їх рецепторами, звідси їх назва антиестроген
  • Фульвестрант (Faslodex ™) (SERD - селективна деградація рецепторів естрогену), виявлений у 1995 р., Спричинює деградацію рецепторів естрогену. що забезпечує конкурентне інгібування рецепторів естрогену. Це не препарат першої лінії.

ПЕРЕД ПОЧАТКОМ ЛІКУВАННЯ.

Якщо рекомендується тамоксифен, необхідне початкове УЗД малого тазу.
Якщо це стосується антиароматази, ми перевіримо, чи справді у вас менопауза, оскільки ці препарати призначаються лише після доведеної постменопаузи. Крім того, оцінка включатиме денситометрію кісток та оцінку ліпідів.

10 років або 5 років ?

ЩО МИ ЗНАЄМО

Стандартна тривалість лікування - 5 років. Подовження гормональної терапії понад п’ять тижнів - це варіант, коли визначаються фактори ризику, зокрема ураження лімфатичних вузлів (ризик, пропорційний кількості уражених лімфатичних вузлів). У разі обмеженого ураження лімфовузлів враховуватимуться ІІ або ІІІ ступінь, молодий вік, розмір пухлини.

Стандартним є 10-річне лікування, якщо pN ≥ 4; це може обговорюватися у разі ураження одного-трьох пахвових лімфатичних вузлів, особливо у жінок віком до 40 років на момент постановки діагнозу).

ЯКА ГОРМОНОТЕРАПІЯ ?

Можна розглянути всі способи:

  • Продовження ідентичної гормональної терапії
  • Послідовне лікування: 2 роки тамоксифену, потім 3 роки інгібітора ароматази або 2 роки інгібітора ароматази, потім 3 роки тамоксифену
  • Реле до інгібітора ароматази у пацієнта, який переживає менопаузу тамоксифеном

Тамоксифен.

ЇЇ РЕЖИМ ДІЇ

Це антигормон. Це не перешкоджає виробленню гормонів, але блокує рецептори естрогену і, отже, дію естрогену на ракові клітини.
Він зв’язується з цитозольними рецепторами естрогену (ER) у клітинах пухлини, запобігаючи приєднанню до них 17 бета-естрадіолу.
Ця молекула є одночасно стимулюючою (агоністом) та інгібуючою (антагоністом).
Це антагоніст певних тканин, зокрема тканин молочної залози, будь то нормальна або пухлина
Він також має агоністичну дію на інші тканини, такі як кістки та ендометрій. Це пояснює деякі побічні ефекти, що спостерігаються при застосуванні препарату, такі як остеопороз (декальцифікація) та гіпертрофія ендометрія, що вимагає регулярного контролю.

ДОКАЗАННЯ ЇЇ ЕФЕКТИВНОСТІ

Цей препарат збільшує рівень лікування у жінок, які лікуються від раку молочної залози, що містить рецептори естрогену (ER +).
Клінічні дослідження показали, що лікування хворих на РЕ + протягом 5 років дозволяє отримати чистий приріст (порівняно з спостереженням):

  • 15-річна виживаність без рецидивів 13%,
  • Загальна виживаність 9%
  • З точки зору зменшення кількості контралатеральних видів раку молочної залози

Цей приріст, який триває щонайменше 10 років після припинення лікування (ефект перенесення), практично не залежить від менопаузи, статусу РП, стану лімфатичних вузлів та можливої ​​асоціації з хіміотерапією.

ТРИВАЛІСТЬ ЛІКУВАННЯ.

Нещодавні дослідження продемонстрували перевагу продовження лікування протягом 10 років замість 5 років, які раніше рекомендували.

Стандартна доза тамоксифену - одна таблетка 20 мг на добу.

ЗАЛЕЖНО НА СТАДІЇ ХВОРОБИ

При запущеній хворобі

Перед менопаузою
Першим кроком є ​​придушення естрогену яєчників шляхом оофоректомії або опромінення яєчників або в даний час переважно щомісячним введенням агоніста LH-RH. Часто тамоксифен комбінують для того, щоб інгібувати та блокувати вироблення залишкового естрогену, що виробляється внаслідок периферичної ароматизації андрогенів, переважно надниркових. Потім ці естрогени можуть стимулювати ріст пухлинних клітин.

Після менопаузи
Першим напрямком гормональної терапії, запропонованим багатьма авторами, залишається тамоксифен.

Як допоміжне або профілактичне лікування.

Перед менопаузою
Абсолютна користь з точки зору виживання без рецидивів та загальної виживаності нижча, менше 10% через 10 років.
У молодих жінок з метастатичними факторами ризику переважно використовувати ад'ювантну хіміотерапію або комбінацію хіміотерапії та гормональної терапії, якщо тест на рецептори гормонів на пухлину позитивний. У цьому випадку гормональна терапія поєднує в собі кастрацію, фізичну терапію або агоністами LH-RH та тамоксифеном.

Після менопаузи
Часто зараз вам пропонують лікування тамоксифеном протягом 2 або 3 років із чергуванням інгібіторів ароматази на загальну тривалість гормональної терапії не менше 5 років.
Лікування тільки тамоксифеном (20 мг/добу) буде призначено протягом 5 років у разі протипоказання або непереносимості інгібіторів ароматази.

Які недоліки тамоксифену ?

Гормональна терапія часто призначається на п’ять років. Це лікування, яке може вплинути на якість життя деяких пацієнтів через придушення секреції естрогену:

  • Припливи
  • Сухість піхви
  • Зміна слизової оболонки матки, що може спричинити виділення з піхви. Це передбачає регулярне гінекологічне спостереження
  • Більший ризик тромбозу судин

Вагітність протипоказана під час прийому тамоксифену через його тератогенність.

ІНГІБІТОРИ АРОМАТАЗИ

ЇХ РЕЖИМ ДІЇ

Перед менопаузою естроген в основному синтезується яєчниками. Після менопаузи секреція гормонів яєчниками швидко зменшується, і тому основне джерело естрогену походить від периферичного перетворення попередників статевих стероїдних гормонів, що виділяються наднирковими залозами.
Хімічна конверсія залежить від ферменту, ароматази, який перетворює андростендіон в естроген.
Ароматаза міститься переважно в жировій тканині (жировій), а також у кістках, м’язах, шкірі, печінці, грудях і, отже, пухлинах молочної залози.

Інгібуючі молекули ферменту

Відкриті та синтезовані в 1981 році, вони пригнічують ароматизацію андрогенів в естроген, звідси і назва цього терапевтичного класу.
Інгібітори ароматази пригнічують периферичний синтез естрогену, блокуючи ключовий фермент в ароматизації андрогенів в естроген. Таким чином, вони блокують:

  • Утворення естрогену з його попередників в яєчниках і надниркових залозах
  • Синтез естрогену позаяєчникового походження
  • Вироблення естрогену in situ пухлиною молочної залози, що відіграє важливу роль у терапевтичній реакції.

Існує два хімічні типи, нестероїдні інгібітори, тип 1 та стероїдні інгібітори, тип 2.

ДОКАЗИ ЕФЕКТИВНОСТІ

Для лікування запущеного раку молочної залози

Ефективність цього сімейства препаратів встановлена ​​у жінок в постменопаузі з раком молочної залози, клітини яких експресують рецептори естрогену або ЕР+.

У першій лінії дослідження TARGET з анастрозолом (Arimidex ™) та міжнародне дослідження летрозолу (Fémara ™) показали перевагу цього терапевтичного підходу в порівнянні з тамоксифеном з точки зору прогресування захворювання та, можливо, з точки зору виживання . Таким чином, це стало першою лінією лікування.

Як лікування другої лінії вони ефективніші за мегестрол, як стандартне лікування, з точки зору реакції та виживання без рецидивів. В обох випадках антиароматази переносили краще, ніж тамоксифен.

Як допоміжне лікування

У клінічних випробуваннях з тамоксифеном антиароматази порівнювали з кількома протоколами лікування:

  • Комбінація тамоксифену та інгібітора ароматази протягом 5 років: дослідження ATAC з анастрозолом, BIG 01-98 з летрозолом та TEAM
  • Заміна тамоксифену через 2-3 роки інгібітором ароматази: дослідження BIG 97-02, ITA та ABCSG-8 анастрозолом,
  • Після 5 років лікування продовжували лікування летрозолом у дослідженні МА-17 та анастрозолом у дослідженні ABCSG

Всі ці дослідження показали, що у жінок в постменопаузі антиароматази перевершують тамоксифен з точки зору продовження виживання без рецидиву (DFS для виживання без хвороб), збільшення часу до рецидиву, коли це - ось, зменшується за кількістю ракових захворювань в інших грудях та переносимістю, з меншим ризиком флебіту та вагінальних кровотеч. Ці результати були підставою для їх затвердження як лікування першої лінії.

ЛІКИ НА РИНКУ

Екземестан (Aromasine ™)

Це незворотна стероїдна антиароматаза.
Його призначення після 2 або 3 років прийому тамоксифену є ефективнішим, ніж тамоксифен самостійно протягом 5 років у ад’ювантній ситуації, і вважається лікуванням першої лінії на метастатичній стадії.
Він активний у дозі однієї таблетки 25 мг на день

Анастрозол (Arimidex ™) та летрозол (Fémara ™)

Вони є конкурентними, оборотними нестероїдними антиароматазами. На відміну від екземестану, ці нестероїдні інгібітори не беруть участі в розщепленні ароматази, але заважають їй працювати.
В даний час вони призначаються як лікування першої лінії протягом 5 років при лікуванні РЕ + раку молочної залози у жінок в постменопаузі, що перебувають у ад'ювантній ситуації.
Добова доза анастрозолу становить 1 таблетку 1 мг, доза летрозолу - 1 таблетка 2,5 мг на добу.

РЕЗЮМЕ.

Введення інгібітора ароматази після менопаузи є більш ефективним, ніж лікування тамоксифеном, з точки зору рецидивів через 5 років, незалежно від того, чи проводиться лікування відразу, або через 2-3 роки тамоксифену.

Для раків I або IIa стадії перевага в порівнянні з тамоксифеном полягає в більш скромному зниженні частоти рецидивів на 2-3%).

Для більш запущених стадій раку перевага антиароматаз є чіткішою, особливо для часточкового раку.

Подовження гормональної терапії на 5–10 років є корисним, будь то тамоксифен або антиароматази.

Довготривале спостереження показує, що понад 10 років вигода від виживання без захворювань, що надається летрозолом, дещо знижується порівняно з тамоксифеном, з перевагою, що спостерігається для тамоксифену з точки зору захворюваності на контралатеральний рак.

Толерантність до інгібіторів ароматази

Сучасні інгібітори ароматази мають трохи менше побічних ефектів, ніж тамоксифен, оскільки менше ризику змін слизової оболонки матки та тромбозу судин. Однак, оскільки гормональна терапія часто призначається принаймні на п’ять років. Це лікування, яке може різним чином впливати на якість життя деяких пацієнтів. Побічні ефекти, які виникають, в основному:

  • Припливи
  • Помітне зниження лібідо
  • Сухість піхви та зниження трофічності піхви
  • Біль у м’язово-скелетній системі, головним чином у кистях та зап’ястях, стопах та щиколотках

МОНІТОРИНГ КІСТКОВОЇ МАСИ.

Чому ?

Порівняно з тамоксифеном, існує підвищений ризик декальцифікації кісток або остеопорозу та переломів.

Як? 'Або' Що ?

Лікування контролюватиметься за допомогою денситометрії за допомогою двофотонної рентгенівської абсорбціометрії або денситометрії кісток. Це золотий стандарт для вимірювання щільності кісткової тканини (МЩКТ).
Його результат виражається T-оцінкою, різницею між виміряною щільністю кісткової тканини та теоретичною щільністю кісткової тканини молодих людей тієї самої статі, на одній і тій же ділянці кістки (поперековий відділ хребта, верхній кінець стегнової кістки або зап'ястя).

  • T-показник> - 1: нормальна щільність
  • 2,5-1,5 SD та відсутність факторів ризику, лікування може прийматися на основі втрати кісткової тканини протягом першого року

Подальше спостереження за кістковою масою буде розпочато через 12-24 місяці після закінчення лікування антиароматазою.

Лікування, крім практичної фізичної активності, доповнення вітаміну D, полягає у призначенні або лікування бісфосфонатом (приклад: золедронат 4 мг внутрішньовенно кожні 6 місяців), або деносумабом (60 мг підшкірно кожні 6 місяців).

UN SERD, фульвестрант (Faslodex ™)

КОРОТКО.

Цей препарат, який має стероїдну хімічну структуру, є 7α-алкіламідним аналогом естрадіолу, який зв’язується з рецептором естрогену (ER) зі спорідненістю в 100 разів більшою, ніж OH-тамоксифен. Він індукує блокування ER та його деградацію через протеасому до її транслокації в ядро.
Цей "чистий антагоніст рецепторів естрогену, на відміну від тамоксифену, позбавлений будь-якого агоністичного ефекту ендометрію. .

НА ПРАКТИЦІ.

Його вказівка

Це ін’єкційний препарат другої лінії.
Він призначається для лікування раку молочної залози, місцево розповсюдженого або метастазованого, у жінок у постменопаузі з позитивними рецепторами естрогену, у разі рецидивів під час або після ад’ювантного лікування антиестрогеном або прогресування захворювання, яке лікується.
У майбутньому показання цього препарату можуть бути продовжені.

Його доза

Рекомендована доза - ін’єкція 500 мг один раз на місяць з додатковою дозою через два тижні після початкової дози.

Його толерантність

Це близько до тамоксифену.

Перед менопаузою

КОНТЕКСТ

Тип гормональної терапії залежить від трьох факторів ризику рецидиву: ураження лімфатичних вузлів ≥ 4, вік 20%).

Таким чином, який протокол гормональної терапії ?

Стандарт: інгібітори ароматази протягом 5 років

  • Нестероїдні препарати: анастрозол 1 мг/добу або летрозол 2,5 мг/добу
  • Стероїди: екземестан 25 мг/добу.
  • Варіант: тамоксифен протягом 5 років передається інгібітором ароматази принаймні протягом 3 років

Конкретний звіт про моніторинг

Низький або помірний ризик

  • Тамоксифен протягом 5 років
  • Супресія яєчників у разі протипоказання до тамоксифену
  • Варіант: перехід від тамоксифену на інгібітор ароматази у пацієнта, який переживає менопаузу під час лікування, загальною тривалістю гормональної терапії 5 років

Високий ризик

  • Супресія яєчників + тамоксифен або супресія яєчників + екземестан 25 мг/добу

Звіт про подальші дії

СИНТЕЗНІ ПРОГЕСТАТИВИ

Медроксипрогестерон ацетат (Depo-Prodasone ™, Depo-Provera ™, Farlutal ™) у відносно великих дозах має антиестрогенну дію.
Вони можуть застосовуватися у разі рецидиву або у випадку метастазів в інших органах, крім молочної залози.
Вони ефективні, але мають певні специфічні побічні ефекти, такі як збільшення ваги, поява набряків нижніх кінцівок, високий кров'яний тиск і збільшення частоти венозних або артеріальних судинних катастроф.
Нині їх рідко пропонують.