Іполіпеміанте В.ппт
Текст Іполіпеміанте V.ppt
Ішемічна хвороба серця - причина 50% загальної смертності - пов'язана зі збільшенням рівня холестерину та/або ліпопротеїдів у плазмі крові
Дисліпідемія - гіперхолестеринемія та знижена концентрація ліпопротеїдів ЛПВЩ у сироватці крові - основні фактори ризику атерогенного процесу - багатофакторні захворювання - генетичні та екологічні фактори (ожиріння, малорухливий спосіб життя, дієта з високим вмістом насичених жирів та холестерину).
Динаміка розвитку атеросклерозу Ендотеліальна функція Фаза I: Ініціювання Фаза II: Прогресія Фаза III: Ускладнення Stary HC et al. Тираж 1995; 92: 1355-1374.
Перевизначення поняття серцево-судинних захворювань ЧИННИКИ РИЗИКУ НАВІТЬ МІМБІДЕГЕТИЧНІ HTAHcholSn. Metab.FumatDisf. Ендот. АтеросклерозICCIMAAVCЗнизу під.
Серцево-судинний континуум, адаптований за Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991
Атеросклероз - унікальне захворювання. множинні мішені Ендотеліальна клітина Запалення Платлет Гладкий слиз Макрофаги Холестерин
Ліпопротеїни - синтезовані в слизовій оболонці кишечника та печінки - важлива роль у транспорті жирів до тканин, утворених гідрофобним ядром (ефіри холестерину та тригліцеридів), покритого мономолекулярним шаром холестерину та фосфоліпідів, на поверхні - специфічні білки (аполіпопротеїни) чотирьох класів основні ліпопротеїди ЛПВЩ (ліпопротеїди високої щільності) ЛПНЩ (ліпопротеїди низької щільності) ЛПНЩ (ліпопротеїди дуже низької щільності) хіломікрони
Метаболізм ліпопротеїнів - два основних: збудник екзогенних ліпідів, відповідальних за всмоктування та розподіл жирів ендогенним шляхом
Екзогенні ліпіди - дієта - 80-100 г TG, 4-6 г фосфоліпідів і 0,5 г холестерину - кишкова абсорбція - етерифікація під дією ацилКоА- ацилтрансферази (ACAT) - вбудовування в хіломікрони.
- об’ємні частинки (500 нм) - багаті тригліцеридами та холестерином - містять апопротеїни apoB-48, apoE та apoCII - гідроліз хіломікронів по краях та жировій тканині під дією ліпопротеїнової ліпази відбувається в судинних епітеліальних клітинах, вимагає присутності апопротеїну та apoC-II абсолютний.
Відсутність або зміна функції ліпопротеїн-ліпази або апоС-II - важка гіпертригліцеридемія та поява панкреатиту в дитячому віці (хіломікронемічний синдром). - Збільшена концентрація хіломікронів - зменшена дієтична скриня з хіломікронами - швидко захоплюється печінкою шляхом фіксації специфічних рецепторів, які розпізнають апопротеїни Е і В-48
- Холестерин, що виділяється в гепатоцитах і може зберігатися, окислюючись у жовчних кислотах, що виділяються у незміненій жовчі. холестерин потрапляє у внутрішній контур
- Функціональні зміни апопротеїнів гіперліпопротеїнемії типу III - апопротеїн A-I (апоА-I) та фосфоліпіди - видаляються з поверхні хіломікронів і залишаються в плазмі - попередники для синтезу ЛПВЩ-C.
2. Пребеталіпопротеїни ЛПНЩ - виробляються в печінці - сферичні частинки великих розмірів (40-100 нм) - містять переважно тригліцериди - гідролізом - призводять до менших частинок беталіпопротеїдів ЛПНЩ (етерифікований холестерин та апопротеїни В). - гідролізується в капілярному руслі - залишки ЛПНЩ, що залишаються - IDL - IDL - T1/2 короткий, може розвиватися в 2 напрямках, захоплених печінкою через рецептори LRP, трансформовані в LDL під дією ліпопротеїнової ліпази
ЛПНЩ-Cdin катаболізм IDL - плазма T1/2 - 1-2 дні - джерело холестерину для клітинні мембрани та синтез стероїдів - поглинаються клітинами шляхом ендоцитозу через рецептори для апопротеїн B-100 - апопротеїн B-100абсен або поліморфізм - (сімейна гіперхолестеринемія)
4. ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності)
- -малі ліпопротеїди - утворюються в печінці або розщеплюються хіломікронами - холестерин та апопротеїни AI та AII - Apoprotein AI - найточніший показник ризику ішемічної хвороби серця - захисна роль від ішемічної хвороби серця - HDL - зворотний транспорт холестерину - протизапальний, антиоксидантний, антитромбоцитарний, антикоагулянтний та профібринолітичний. - Холестерин ЛПВЩ може переноситися на ЛПНЩ і ЛПНЩ
спадкові первинні, що виникають внаслідок моногенних дефектів або взаємодії між генетичними та екологічними факторами (багатофакторні захворювання), вторинні - метаболічні захворювання (діабет, алкоголізм, гіпотиреоз, первинний біліарний цироз)
Тип I. ГІПЕРХІЛОМІКРОНЕМІЯ
- виражена гіперхіломікронемія - підвищення рівня тригліцеридів - дефіцит ліпопротеїн-ліпази або аполіпопротеїну CII (рідко) - не пов'язане зі збільшенням захворюваності через ішемічну хворобу серця - лікування: - ліполіпідна дієта - жоден доступний препарат не ефективний
Тип II а. СІМЕЙНА ГІПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМІЯ
- підвищує рівень ЛПНЩ, нормальний рівень ЛПНЩ - блокує деградацію ЛПНЩ - підвищує рівень холестерину в сироватці крові, нормальний рівень тригліцеридів - спричинений зниженням кількості. нормальних рецепторів до ЛПНЩ - поява ішемічної хвороби серця - значно прискорене - лікування: дієта з низьким вмістом холестерину та насичених жирів гетерозиготна: холестирамін або холестипол та/або гомозиготні статини: вищезазначене + ніацин
Тип II b. ЗМІШАНА РІДНА ГІПЕРЛІПІДЕМІЯ - подібно до типу II a - ЛПНЩ - значно підвищена, із підвищеним рівнем тригліцеридів та холестерину. - спричинене надмірним виробленням ЛПНЩ печінкою - відносно часто - Лікування: обмеження холестерину, насичених жирів та алкоголю. медикаментозна терапія, подібна до атерозиготності II типу - ніацин
Тип III. ПРОТЕЙНЕМІЯ ГЛИБИНИ РОДИНИ
Підвищена концентрація IDL у сироватці крові із збільшенням рівня тригліцеридів та холестерину спричиняє: перевиробництво IDL, недостатнє використання (мутантний аполіпопротеїн E) ксантоми, ішемічна хвороба серця та захворювання периферичних судин у середньому віці Лікування: втрата ваги, дієта з обмеженим вмістом холестерину, алкоголь або алкоголь клофібрат або статини.
Тип IV. СІМЕЙНА ГІПЕРТРИГЛІЦЕРИДЕМІЯ
- Підвищений рівень ЛПНЩ, ЛПНЩ є нормальним або низьким - нормальний або підвищений рівень холестерину та помітно високий рівень тригліцеридів - Причина: перевиробництво та/або зниження елімінації ЛПНЩ із сироватки крові - відносно поширене захворювання з незначними клінічними проявами: прискорена ішемічна хвороба серця, ожиріння, діабет, гіперурикемія. - виникає у пацієнтів, які перебувають під естрогенною терапією, у алкоголіків або у триместрі вагітності. III - Лікування: втрата ваги, дієта з обмеженим вмістом калорій та ліпідів, зменшення споживання алкоголю: ніацину та/або гемфіброзилу або статинів
Змішана сімейна гіпертригліцеридемія типу V
- Підвищений рівень ЛПНЩ в сироватці крові, підвищений вміст хіломікронів, нормальний/низький рівень ЛПНЩ - підвищений вміст холестерину в сироватці крові та дуже високий рівень тригліцеридів - Причина: збільшення виробництва або низький кліренс ЛПНЩ та хіломікронів (генетичні) - часто у дорослих із ожирінням та/або діабетиком - Лікування: значна втрата ваги з протеїном, низьким вмістом жиру, вуглеводами під контролем, без алкогольних препаратів: ніацин, клофібрат та/або гемфіброзил або статини
Основні причини вторинних гіперліпідемій Хвороба1. Цукровий діабет2. Нефротичний синдром3. Алкоолізм4. Оральна контрацепція4. Гіпотиреоз6. Надлишок глюкокортикоїдів7. Біліарний цироз, обструктивна хвороба печінки ДисліпідеміяTG> Холестерин: КТ ЛПВЩ> ХолестеринTG> ХолестеринTG> ХолестеринКолестерин> TGTG> ХолестеринКолестерин> TG
ГІПЕРЛІПІДЕМІЯ ТА АТЕРОСКЛЕРОЗ
Найвищі фактори ризику розвитку ішемічної хвороби серця Високий підвищений рівень холестерину низького вмісту холестерину низький вміст холестерину ЛПВЩ сидячий кров'яний тиск Гіпертонія Цукровий діабет типу II понад 65 років
МЕХАНІЗМИ: зменшення вироблення ліпопротеїдів, що зв’язують холестерин і тригліцериди в тканині, посилення метаболізму ліпопротеїдів у плазмі, збільшення виведення холестерину з організму
- при монотерапії або комбінованій терапії - повинна супроводжуватися дієтою (з низьким вмістом калорій, низьким вмістом холестерину та насичених жирів) - обмеження розширення коронарного атероматозного нальоту та можливий регрес вже існуючих уражень
ІНГІБІТОРИ ЗНИЖЕННЯ HMG-COA. статини
- найефективніший і найкраще переноситься - виділений з грибка, Penicillum citrinum - Першим статином, який застосовували терапевтично, був ловастатин
Механізм дії - зменшує синтез холестерину шляхом інгібування гідроксиметилглутарил Co A редуктази Інгібування синтезу холестерину de novo печінки зменшення внутрішньоклітинних запасів холестерину в кінці - зменшення рівня холестерину в плазмі крові
ВПЛИВ СТАТИНІВ НА ПАРАМЕТРИ ЛІПІДІВ
Щодо ХС ЛПНЩ: - зменшення на 25% - 45%, залежно від використовуваного статину та дози - Максимальний ефект через 10 днів - Сприятливий ефект - у всіх пацієнтів із підвищеним вмістом ЛПНЩ (виключаючи пацієнтів із сімейною гіперхолестеринемічною гомозиготною формою.
b) Для тригліцеридів понад 250 мг% - ефективно знижується статинами (35-45%). менше 250 мг% - 20-25% зниження, залежно від використовуваної дози та статину.
в) На рівні HDL-CHDL-C у межах норми - збільшує рівень HDL-C на 5-10%. Низький рівень ЛПВЩ - нижчий ріст
г) Інші ефекти статинів - Підвищений синтез оксиду азоту в клітинах ендотелію та покращення дисфункції ендотелію Протизапальний ефект: зменшує концентрацію С-реактивного білка в плазмі Антиоксидантний ефект: зменшує сприйнятливість ліпопротеїдів до окислення - Пригнічує агрегацію тромбоцитів
- біодоступність - мінлива 5-30% - екстенсивний метаболізм при першому проходженні через печінку - Ловастатин та симвастатин - проліки, активовані після першого печінкового пасажу - печінковий метаболізм, деякі - активні метаболізми - високий зв'язок з альбуміном - -4 години, довше з аторвастатином (20 годин). - переважна елімінація через стілець - взаємодіє з інгібуючими ферменти препаратами.
Усі типи гіперліпідемії з гіперхолестеринемією, крім сімейної гіперхолестеринемії - вибір статину - залежно від співвідношення витрат/ефективності. - Лікування слід продовжувати протягом усього життя.
Моніторинг лікування: - ASAT та ALAT трансамінази один раз на 3-6 місяців - Pravastatin - у дітей старше 8 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією - Ефекти статинів у вагітних невідомі
1. Гепатотоксичність: - збільшення рівня сироваткових трансаміназ в 1-3 рази; - рідко (1-3%), важка печінкова недостатність дуже рідко
2. Міопатія: - виникає рідко (0,17% пацієнтів). - Це проявляється: інтенсивним м’язовим болем, синдромом псевдогрипу, м’язовою слабкістю, втомою, з прогресуючою еволюцією. - трапляється міоглобінурія, ниркова недостатність і навіть смерть. - Фактори, що сприяють -: похилий вік, печінкова та ниркова недостатність, системні захворювання, особливо діабет, гіпотиреоз, низька вага.
- У разі комбінованої терапії клітковиною, статини - вводять у малих дозах, 25% від звичайної дози при одноразовому введенні! - відсутність відповіді або стійкості до лікування статинами n (8-10%) випадків
Протипоказання до вагітності (припинено за 6 місяців до вагітності)
Взаємодія лікарських засобів - волокна, особливо гемфіброзил (38%), циклоспорин, дигоксин, варфарин, макроліди, метронідазол - можуть перешкоджати метаболізму статинів, збільшувати ризик міопатії
LOVASTATINA (Mevacor, Holetar, Medostatin) cpr. 20, 40 мг - проліки - початкова доза - 20 мг, збільшується кожні 3-6 тижнів до 80 мг/добу - ефективність - краще, якщо дозу розділити на 2 дози по 40 мг. Показання сімейної гіперхолестеринемії, IIa, IIb, гетерозиготна форма первинної холестеринемії (IIa) як доповнення до дієти; множинна гіперліпопротеїнемія
СІМВАСТАТИН (Мівастин, Зокор, Василіп) - Compr. Плівки 5, 10, 20 і 40 мг.
- ловастатин-подібний - початкова доза - 20 мг/добу перед сном, якщо рівень ЛПНЩ не надто високий - при застосуванні 40 мг створюється максимум до 80 мг/добу. - у пацієнтів, які приймають ніацин або клітковину, не перевищують 20 мг/добу
ПРАВАСТАТИН (ліпостат) cpr. 10, 20 і 40 мг - починати з 20 мг/день, максимум 80 мг/день ввечері. ФЛУВАСТАТИН (Лесколь) капсули. 20 і 40 мг, cpr. відсталість. 80 мг - 20 мг спочатку, максимум 80 мг/день ввечері АТОРВАСТАТИН (Sortis) cpr. зйомки 10, 20, 40 і 80 мг - тривалість T1/2 - можна вводити в будь-який час доби - спочатку - 10 мг/добу, максимум 80 мг/добу - найвища ефективність при зниженні рівня ЛПНЩ багато TG.ROSUVASTATIN (Crestor) cpr. фільм. 10, 20 і 40 мг - довжиною T1/2 - можна вводити в будь-який час доби - 5 -10 мг/добу. "Потрібно бути обережним".
Статини + клітковина дуже ефективні, особливо у пацієнтів з високими концентраціями ХС ЛПНЩ та гіпертригліцеридемією Підвищує ризик розвитку міопатії клітковини - у максимальній дозі, а статину - у 25% від максимальної дози. Найбільш широко застосовуваний фібрат у поєднанні зі статинами - це фенофібрат. 2. Статини + іонообмінні нирки - Збільшення на 20-30% максимального ефекту зниження рівня ХС ЛПНЩ 3. Статини + Ніацин - Підвищення ефекту зниження рівня ХС ЛПНЩ, а також частоти міопатії.
- водорозчинний комплекс вітаміну В, активна форма нікотинамід-аденін-динуклеотид - викликає зменшення всіх ліпідів сироватки крові - Гіполіпідемічний ефект - при більших дозах, ніж необхідні для підтвердження вітамінного ефекту. Ліпопротеїни ЛПНЩ - зниження на 20-30%, макс. через 3-6 тижнів TG - зменшується на 35-45% холестерин ЛПВЩ збільшується на 30-40% - полегшує дисфункцію ендотелію судин, пов’язану з гіперхолестеринемією та атеросклерозом. - клінічно обмежене застосування через побічні ефекти
МЕХАНІЗМ ДІЇ - у високих дозах (г) сильно пригнічує ліполіз у жировій тканині - знижує рівень тригліцеридів та холестерину (ЛПНЩ, ЛПНЩ)
ФАРМАКОКІНЕТИКА - повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту - T1/2 становить 1 годину - 3 добові дози - Він перетворюється в нікотинамід, який включений у кофактор (NAD +) нікотинамід-аденил-динуклеотид. - Елімінація - ниркова у вигляді нікотинурової кислоти або у незміненому вигляді у високих дозах.
ПОКАЗАННЯ Лікування гіперліпідемій типу IIb та IV (збільшує ЛПНЩ та ЛПНЩ) Важкі гіперхолестеринемії у поєднанні з іншими ліпід-знижуючими зростаннями ЛПВЩ тромбоцитів.
ПРИГОТУВАННЯ: Нікотинова кислота cpr. 100 мг Acipimox (Olbetam) капсули 250 mg - похідне нікотинової кислоти, 500-700 mg/день у 2-3 прийоми їжі.
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ Інтенсивний свербіж, опосередкований свербежем, опосередкований алкоголем або гарячими недопалками Важкість, вік, болі в животі - введення після їжі Пригнічують канальцеву секрецію сечової кислоти - гіперурикемія та подагра Зміна толерантності до глюкози Гепатотоксичність
ПРОТИПОКАЗАННЯ: - Виразка шлунку або дванадцятипалої кишки
- Похідні фібринової кислоти зі схожим механізмом дії
- стимуляція ліпопротеїнової ліпази - створення гідролізу TG та катаболізму ЛПНЩ знижує рівень холестерину в плазмі - підвищує та виводить холестерин з калом - пригнічує синтез печінки та сприяє окисленню жирних кислот - HDL помірно збільшується - антитромбогенні та антитромбоцитарні властивості
Вибір при гіперліпідеміях III типу (дисбеталіпопротеїнемії) Важка гіпертригліцеридемія (TG> 1000 мг%) - ризик панкреатиту Сімейна гіперліпідемія комбінована.