Як мозок евакуює свої відходи Для науки
Як і всі активні органи, мозок виробляє відходи та токсини, від яких він повинен позбутися. Вперше спостереження показали, як проводиться це очищення.
Мозок людини важить близько 1,4 кілограма, або 2% від середньої маси тіла дорослої людини. Однак його клітини споживають від 20 до 25% загальної енергії організму і виробляють значну кількість потенційно токсичних відходів: еквівалент ваги самого мозку за рік! Неможливо уявити, що цей орган, який диктує наші дії та наші думки, переповнений такою великою кількістю відходів. Але тоді, як він створює вакуум? Чи управляє він сам своїм підстилкою? Або він позбавляється від нього в іншому органі, більш спеціалізованому для цього типу завдань, наприклад, печінці, яка є справжньою фабрикою для видалення або переробки відходів? Все це залишалось таємницею до наших перших досліджень на мишах у 2012 році, які продемонстрували існування специфічної для мозку системи утилізації відходів. З тих пір ми показали, що цей ритуал очищення проводиться під час сну.
У більшості органів нашого тіла відходи виводяться через лімфатичну систему. Ця мережа судин, що відрізняється від мережі крові, несе рідину, завантажену поживними речовинами та імунними клітинами, лімфою. Спочатку це перетікає в невеликі канали, які потім зливаються, даючи початок більшим, і з часом виходять у кровоносні судини. Ця судинна структура забезпечує шлях імунного захисту, оскільки лімфатичні вузли, резервуари білих кров'яних клітин, які допомагають боротися з інфекціями, розподіляються в стратегічних точках уздовж каналів. Ця система присутня у всьому тілі, але тривалий час вважалося, що мозку не вистачає і сам усуває свої відходи.
"Глімфатична" система
Однак мозок також містить мережу каналів, тісно пов'язаних з кровообігом. Кожна мозкова кровоносна судина оточена простором, званим периваскулярним, який утворює своєрідний тунель. Однак якщо його структура нагадує лімфатичну систему, ця мережа справді властива мозку: зовнішня стінка каналів справді покрита розширеннями певних клітин, які називаються астроцитами, які виконують безліч функцій у центральній нервовій системі. ... Ці розширення (астроцитарні стопи) повністю оточують артерії, капіляри та вени головного та спинного мозку. Не вдалося протікати рідина через ці канали ?
Американський нейрофізіолог Патрісія Грейді вперше підтвердила це двадцять років тому: тоді, працюючи в Університеті штату Меріленд, вона показала, що білки, що вводяться в спинномозкову рідину (lcr, рідина на водній основі, яка купає мозок і спинний мозок) з мозку собак чи котів були виявлені в навколосудинних просторах. Це припустило, що lcr циркулює в цих каналах. Але в той час ці експерименти не могли бути відтворені іншими командами, і дослідження було відмовлено.
Кілька років тому, коли ми почали працювати над системою утилізації мозку, знову постало питання: якщо вона служить транспортом для ЖКР, чи не може ця мережа каналів функціонувати як лімфатична система? Щоб відповісти на це питання, потрібно було мати можливість візуалізувати шлях, який пройшов lcr у мозку. Це те, що ми зробили з Джеффом Ілліфом та Рашидом Діном, членами нашої лабораторії. Завдяки спеціальній техніці візуалізації, двофотонній мікроскопії, ми змогли відслідковувати потоки lcr та крові в мозку мишей у прямому ефірі.
Побачене підтверджує існування дренажної системи мозку. Артеріальні удари ефективно просувають велику кількість SCR в периваскулярні простори. Використовуючи астроцити як канали, рідина потім зрошує мозкову тканину. Навантажившись відходами, він потрапляє у навколишній простір, який оточує мережу вен. Таким чином, він переходить у контакт із дедалі більшими венами, які з часом досягають шиї. Потім відходи потрапляють у лімфатичну систему, а потім у кров, де змішуються з отходами інших органів і врешті-решт потрапляють у нирки або печінку.
Цей механізм утилізації відходів мозку ми назвали «глімфатичною системою», оскільки він спирається на гліальні клітини (прикладом яких є астроцити) і нагадує лімфатичну систему.
Відомо, що при різних патологіях головного мозку (наприклад, при хворобі Альцгеймера або Паркінсона) білки накопичуються до тих пір, поки вони не утворюють агрегатів, які перешкоджають передачі електричних та хімічних сигналів у мозку та сприяють процесу. Патологічний. Чи не могло це явище бути пов’язане з несправністю дренажної системи? Це означало б, що в здоровому мозку білки добре усуваються цим відтоком мозку.
Зв’язок з нейродегенеративними захворюваннями
Це так: ми перевірили його за допомогою бета-амілоїдного білка (за яким ми прослідували флуоресцентний маркер у мозку мишей), агрегати якого у вигляді бляшок відіграють певну роль у хворобі Альцгеймера. Крім того, мишам, чия система дренування мозку стала менш ефективною за допомогою генної інженерії, набагато складніше виводити цей пептид з мозку. Інші білки, що беруть участь у нейродегенеративних захворюваннях, такі як синуклеїн при хворобі Паркінсона, хвороба Леві та мультисистемна атрофія, також можуть очищатися глімфатичною системою і накопичуватися аномально, якщо вона не працювала добре. До того ж, чи відбувається це промивання мозку цілодобово? Відповідь прийшов до нас шляхом спостереження за хворими на хворобу Альцгеймера.
Всі наші експерименти - тобто відстеження потоку ліквору за допомогою двофотонної мікроскопії - були проведені на знеболених мишах, і ми повторили їх на мишах, що пробуджуються та сплячих, для порівняння результатів. Для цього потрібно було навчити тварин залишатися нерухомими під мікроскопом ... Оскільки візуалізація не була ні інвазивною, ні болючою, більшість мишей залишалися тихими і слухняними, аж до того, що деякі засинали під час отримання зображень. Це дозволило нам візуалізувати приплив lcr в мозок однієї миші як під час сну, так і наяву. Як результат, кількість lcr в глімфатичній системі різко падає, коли миші не сплять, і значно збільшується, як тільки вони заснуть. Крім того, евакуація бета-амілоїдного білка вдвічі ефективніша у сплячих мишей.
Тому ця мозкова каналізація здається головним чином активною під час сну. Але чому ? З Чарльзом Ніколсоном з Нью-Йоркського університету ми показали, що простір між клітинами мозку (так звані інтерстиціальні) розширюється більш ніж на 50%, коли миші засинають, що полегшує просування рідини через тканини мозку. Це збільшення також контролюється нейромедіатором, норадреналіном: коли його концентрації низькі, тобто під час сну, інтерстиціальний простір мозку миші збільшується. Зворотне відбувається, коли миші не сплять.
Ці нові результати підтверджують, що сплячий мозок експортує білкові відходи, включаючи бета-амілоїдний білок, через глімфатичну транспортну систему. Додаткові елементи на користь цієї тези були надані командою Девіда Хольцмана з Вашингтонського університету в Сент-Луїсі, який продемонстрував, що концентрація бета-амілоїдного білка в інтерстиціальному просторі вища під час неспання, ніж під час сну, і що недосипання погіршує утворення амілоїдних бляшок у мишей, генетично сконструйованих для накопичення в надлишку.
Оскільки мозок виводить бета-амілоїдний білок під час сну з більшою швидкістю, ніж у неспаному стані, порушення сну у пацієнтів з хворобою Альцгеймера може сприяти погіршенню захворювання. Потреба у видаленні потенційно токсичних відходів з мозку може бути однією з причин того, що ми спимо третину нашого життя. !
Наразі ці дослідження не вийшли за рамки етапу базових лабораторних досліджень на мишах. Але препарат, здатний регулювати дренаж мозку, наприклад, збільшуючи потік РКЗ під час сну, був би корисним для усунення бета-амілоїдного білка у пацієнта з хворобою Альцгеймера. Перспективний підхід, якщо вірити його ефективності, зокрема, при лікуванні іншої патології, гідроцефалії нормального тиску: при цій формі деменції, що спостерігається у людей похилого віку, надмірна кількість ХНН накопичується в порожнинах мозку (мозкові шлуночки) ). Коли рідина видаляється люмбальною пункцією, пацієнти часто демонструють значні покращення своїх когнітивних здібностей. Причина довгий час залишалася загадкою. Однак наші дослідження показують, що саме відновлення потоку рідини в глімфатичній системі відновлює пізнання цих пацієнтів.
Зіткнувшись з відсутністю сучасного лікування хвороби Альцгеймера, фармацевтичні компанії, мабуть, зацікавлені б взяти на себе підхід, що полягає у виведенні токсичних білків шляхом промивання мозку. Зрозуміло, що зміни стратегії сьогодні необхідні для вирішення цих викликів, коли ми вважаємо, що хвороба Альцгеймера у Франції представляє соціальні витрати від 20 до 30 мільярдів євро на рік.
Діагностичний засіб ?
Хоча розробка ліків навряд чи буде найближчим часом, знання цієї дренажної системи все ж має сприяти розробці нових діагностичних тестів не тільки на хворобу Альцгеймера, але й на інші неврологічні розлади. Нещодавнє дослідження, проведене Геленою Бенвеністе в медичній школі Стоні-Брук, справді показало, що стандартна магнітно-резонансна томографія може візуалізувати та кількісно оцінити активність глімфатичної системи. Вимірювання потоку рідини може надати показник прогресування захворювання у пацієнтів із хворобою Альцгеймера, пов’язаними з ними деменціями або гідроцефалією нормального тиску; або допомогти передбачити здатність до відновлення у пацієнтів з черепно-мозковою травмою.
Наші дослідження до цього часу були зосереджені на ліквідації білкових відходів. Але згідно з поточними дослідженнями, ця мережа каналів може виконувати інші функції мозку, такі як транспортування поживних речовин до мозкової тканини або глюкози до нейронів. Сама біла речовина, яка утворює ізолюючу оболонку навколо аксонів нейронів, може залежати від цієї транспортної системи для забезпечення живильними речовинами. Тому цілком ймовірно, що ці труби служать не лише каналізацією та відіграють інші ролі у повсякденному житті мозку.