Як оцінити фіброз печінки, крім PBH; FMC-HGE

Вступ

Фіброз печінки є наслідком усіх хронічних захворювань печінки незалежно від причини. Цироз являє собою запущену стадію фіброзу і супроводжується прогресуючою втратою функції печінки та розвитком портальної гіпертензії. Діагноз фіброзу, як правило, базується на анатомо-патологічному дослідженні фрагмента печінки, зібраного при пункції біопсії печінки. Однак це обстеження є інвазивним. Таким чином, протягом більше 10 років численні групи вивчали діагностичну точність прямих або непрямих біологічних маркерів фіброзу. З 1997 року пропонується кілька балів, що поєднують різні прямі або непрямі параметри фіброзу, щоб підвищити точність діагностики значного фіброзу або цирозу.

Механізми фіброзу печінки

Фіброз характеризується накопиченням нормальних складових позаклітинного матриксу в печінці і виникає внаслідок дисбалансу

між їх синтезом, їх осадженням та їх деградацією. Печінковий позаклітинний матрикс (ECM) у людини становить менше 3% ваги нормальної печінки. Він знаходиться в капсулі, портальних просторах, де він організований в інтерстиціальний матрикс і базальну пластинку навколо судин і жовчних проток. Він також присутній у стінці центролобулярних вен і в просторі Діссе, де не утворює суцільної базальної пластинки. Ця матриця складається із складного комплексу макромолекул, розділених на п’ять груп: колагени, глікопротеїни, еластин, протеоглікани та глікозаміноглікани.

Коллагени (типи I, III, IV, V, VI) є основними компонентами ECM. Ті типи I і III представляють 80% загального колагену і є основними структурними білками інтерстиціального матриксу, тоді як колаген типу IV є компонентом базальної пластинки. Глікопротеїни включають велику кількість молекул, найпоширенішими з яких у печінці є фібронектин та ламінін. Еластин присутній у стінках судин та в інтерстиціальному матриксі. Протеоглікани - це гідрофільні молекули, які утворюють гель, що займає простори, що залишаються вільними від інших компонентів матриці. Гіалуронова кислота - це глікозаміноглікан, який дозволяє асоціювати між собою протеоглікани.

Позаклітинний матрикс - це тканина, що постійно переробляється, всередині якої клітини можуть мігрувати та взаємодіяти. У нормальній печінці продукція (фіброгенез) та деградація (фіброліз) матриксу перебувають у рівновазі. Під час хронічних нападів, незалежно від причини, фіброгенез переважає деградацію, що призводить до розвитку великого фіброзу.

Спокійні зірчасті клітини печінки або перисинусоїдальні клітини печінки або клітини Іто відіграють визначальну роль у фіброгенезі. При багаторазовому впливі вірусних, аутоімунних, жовчовивідних, токсичних або механічних атак гепатоцити, ендотеліальні клітини, клітини Купфера або лімфоцити будуть виділяти певну кількість цитокінів. Ці цитокіни призведуть до перетворення спокійних клітин печінки в міофіблобласти, що характеризуються наявністю ниток альфа-актинових речовин гладких м’язів. Ці клітини вироблятимуть велику кількість колагену. Це призводить до надмірного накопичення матриксу за рахунок печінкової паренхіми (від 4 до 10 разів більше матриксу в нормальній печінці), а також до ненормального розподілу компонентів матриксу в ділянках, які, як правило, позбавлені її. Якщо кількість позаклітинного матриксу порівнянна в різних етіологіях, їх розподіл змінюється залежно від агресивності.

Динаміка фіброзу включає, поряд із синтезом білка, процес деградації під контролем матричних металопротеаз (ММП). У печінці перисинусоїдні клітини та клітини Купфера відповідають за синтез та регуляцію цих ферментів. Міофібробласти також синтезують інгібітори цих металопротеаз, специфічні (TIMP) або неспецифічні, такі як альфа2-макроглобулін. Вони також мають інгібуючу дію на синтез ММР.

Збільшення знань про структуру, функції та метаболізм ECM стимулювало пошук сироваткових маркерів фіброзу та призвело до ряду висновків щодо динаміки фіброзу. Таким чином, збільшення N-кінцевого пропептиду проколагену III типу (PIIINP), TIMP1 та TGF___ відображає активний фіброгенез незалежно від стадії гепатопатії. Рівень колагену I типу відображає кількість колагену, що відкладається в печінці, тоді як колагени IV, VI та XIV типу, фрагмент Р1 ламініну, тенасцину та гіалуронової кислоти відображають оборот базальної пластинки та демонструють хорошу кореляцію з портальною гіпертензією . Колаген і ундулін VI типу пов’язані з фібролізом та ремоделюванням сполучної тканини інтерстиціалу. Визначення MMP2 та MMP9 також відображає фіброліз [1-3].

Пункція біопсії печінки: базове обстеження ?

Пункційна біопсія печінки (ПБК), що дозволяє проводити анатомо-патологічне дослідження зібраної печінки, є звичайним обстеженням для оцінки ступеня та розподілу основних уражень печінки: некротико-запальної діяльності, фіброзу, стеатозу, лімфоцитарних агрегатів та жовчних уражень або судин. . Анатомо-патологічне дослідження також дозволяє етіологічну орієнтацію, показує топографічний розподіл вогнищ ураження та, можливо, супутню наявність кількох станів. Важливість фіброзу зазвичай описується напівкількісно, використовуючи змінні показники точності, які іноді не дуже відтворювані, за винятком оцінки Metavir [4].

Однак PBH залишається інвазивною процедурою з ризиком захворюваності від 0,3% до 0,6% та ризиком смертності від 0 до 0,05% [5]. Тому його не можна легко поновити. PBH - дорогий іспит, вартість якого варіюється залежно від практики, але оцінюється майже в 1000 євро. Окрім цього, агресивний досвід ПМБ пацієнтами та лікарями загальної практики є перешкодою, зокрема, для ведення пацієнтів з гепатитом С, як показує робота Мережі Оверня [6]. Надійність PBH у порівнянні з лапароскопією може бути порушена, зокрема, для діагностики цирозу в 20 - 32% випадків [7, 8]. Одне дослідження показує різницю в показниках фіброзу принаймні в 1 стадії між біопсіями правої печінки та лівої печінки у 33% пацієнтів [9]. Нарешті, дослідження, проведене на хірургічних шматочках резекції печінки, показує, що фіброз правильно оцінюється у 65% пацієнтів з РВВ 8,7 кПа при фіброзі> F2 та 14,5 кПА при фіброзі при F4 [19]. Імпульсна ультразвукова еластографія є перспективним методом кількісної оцінки фіброзу печінки.

»Маркери крові та сечі

Потреба в цих маркерах підтверджується дуже великою кількістю досліджень, присвячених цій темі за останні 15 років. Ідеальний маркер (и) фіброзу повинен відповідати кільком характеристикам: 1) бути печінкоспецифічним; 2) бути незалежним від метаболічних відхилень; 3) не зазнавати впливу змін в ретикулоендотеліальній або нирковій системі; 4) мати незначний вплив на певні печінкові фактори; 5) бути достатньо чутливим для диференціації різних стадій фіброзу, для кореляції із вмістом матриксу та для вимірювання відповідної частини фіброгенезу та фібролізу; 6) бути простими у виконанні та відтворюваними для забезпечення їх розвитку [20].

Досліджувані маркери можна виділити на дві групи, з одного боку, звичайні тести функції печінки; з іншого боку, дозування речовин, які входять до складу позаклітинного матриксу або які беруть участь у його реконструкції. Нарешті, з цих тестів було запропоновано оцінки, що поєднують ці різні параметри.

LЗВИЧАЙНІ ТЕСТИ ТА НЕПРЯМІ МАРКЕРИ ФІБРОЗУ

Оберті та ін. показали, що показник, що поєднує TP, гіалуронову кислоту та альфа-2 макроглобулін, дозволяє визначити клінічно значущу стадію фіброзу (Metavir = ___ F2) з діагностичними показниками 83% при вірусному гепатиті та 87% при алкогольному гепатиті [15, 62].

Для діагностики цирозу у пацієнтів із хронічним гепатитом С було запропоновано ряд оцінок (таблиця I). Ці показники, які базуються на критеріях, які легко визначити (TP, INR, ASAT, ALAT, альбумін, гамма-глобулін, зірчасті ангіоми) мають добру специфічність, близьку до 100%, але дуже низьку чутливість, що обмежує їх корисність у клінічній практиці [ 63 -66].

Вай та ін. протестували та підтвердили простий бал на основі АСТ та тромбоцитів у популяції 270 хворих на гепатит С. Оцінка APRI дорівнює ASAT (/ LSN) × ___ 100/тромбоцитів (109/л). Площа під кривою ROC (AUROC) для виявлення значного фіброзу (Ishak = ___ F3) або цирозу (Ishak = ___ F5) становить 0,88 та 0,94 відповідно. Автори визначили порогові значення для значного фіброзу (

Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія