Яке місце для інкретино-міметиків ліраглутиду (Віктоза °) та ситагліптину (Янувія °) у

На сьогодні рекомендації щодо лікування лікарських засобів при діабеті 2 типу базуються на HbA1c, проміжному критерії, кореляція якого із захворюваністю та смертністю базується на низьких рівнях доказів. Комбінація метформіну та ситаглітпіну (Januvia °, Xelevia °, Janumet °, Velmetia °) показала лише неповноцінність у порівнянні з HbA1c порівняно з комбінацією метформін-сульфонілсечовини, а комбінація метформін-ліраглутид (Victoza °) показала лише кращу ефективність у порівнянні з метформін-сульфонілсечовиною комбінація з точки зору збільшення ваги. З іншого боку, ці інкретиноміметики мають небажані ефекти: психіатричний, інфекційний, алергічний тип анафілактичного шоку, щитовидної залози (включаючи рак), підшлункової залози (рак, гострий потенційно смертельний панкреатит), що стає все більш очевидним з моменту їх випуску на ринок. На сьогодні співвідношення їх вигоди/ризику не на користь їх використання.

1) Клінічна ситуація:

Пані Ф.К., 1968 року народження, діабету якої діагностовано 7 років тому і не представляло жодних серцево-судинних ускладнень, приїжджає до мене на мою невідкладну консультацію, її лікар перебуває у відпустці. Нещодавно вона отримувала ліраглутид (Victoza °) у дозі 0,6 мг на добу, лікування, яку вирішив діабетолог, який стежить за нею, при цьому її глікозильований гемоглобін становив 7,2% при лікуванні ситагліптином (Januvia °) у поєднанні з метформіном., як в максимальній дозі. Вона скаржиться на запаморочення, нудоту та дедалі сильніші болі в животі, з діабетологом зв’язатися не можна. Побоюючись гострого панкреатиту, я припиняю лікування і терміново призначаю ліпасемію, яка виявиться вищою, ніж лабораторна норма (74 Од/л для норми при 67 ОД/л) і нормалізується після припинення лікування.

Яка користь/ризик від інкретиніметиків ліраглутиду (Victoza °) та ситагліптину (Januvia °) 1 при лікуванні діабету 2 типу, коли одного лише метформіну недостатньо?

“♦ Дослідження 024: основною метою цього рандомізованого подвійного сліпого дослідження було продемонструвати неінферентність2 комбінації метформіну + ситагліптин порівняно з комбінацією метформіну + сульфонілсечовини (гліпізид) щодо зниження рівня HbA1C у пацієнтів із d-типом 2 діабет, який недостатньо контролюється (рівень HbA1c ≥ 6,5% та ≤ 10%) монотерапією метформіном »...

Щодо первинної кінцевої точки: різниці між двома методами лікування не спостерігалося за зниженням рівня HbA1c.
Щодо вторинних кінцевих точок ефективності: відсутність різниці у зниженні рівня цукру в крові натще і у відсотках пацієнтів з рівнем HbA1c

"Поліпшення фактичної користі: Januvia забезпечує незначне покращення фактичної користі (рівень IV) у лікуванні діабету 2 типу у пацієнтів, які отримують метформін як монотерапію, коли дієта, фізичні вправи та метформін не дозволяють адекватно контролювати рівень цукру в крові". (КОМІТЕТ З ПРОЗРАЧНОСТІ ДУМКИ - 6 червня 2007 р. Є. Сітагліптін (Янувія °).)

"♦ Жодне контрольоване дослідження, що не порівнює комбінацію метформіну + ситаглітпіну та подвійної терапії, крім метформіну + гліпізиду, не доступне" ...

"У дослідженні метформін + ситагліптин проти метформіну + гліпізид спостерігалося менше епізодів симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні метформіну + ситагліптину" ...

"У цих дослідженнях3 не спостерігалось значних змін у вазі при застосуванні ситагліптину".

"Як частина європейського плану управління ризиками, інфекційні, нервово-психіатричні, серцево-судинні, шлунково-кишкові, ревматологічні та шкірні захворювання є предметом спеціального моніторингу". (МАЄ. ДОБРЕ ВИКОРИСТАННЯ ЛІКАРСЬКОГО ПРОДУКТА. Яке місце для ситагліптину (Янувія °/Кселевія °) при цукровому діабеті 2 типу?)

“♦ Терапевтичні показання: У хворих на цукровий діабет 2 типу Januvia призначений для поліпшення контролю рівня цукру в крові: як пероральна подвійна терапія у поєднанні з метформіном, коли останній, що застосовується як монотерапія з дієтою та фізичними вправами, не дозволяє адекватно контролювати кров цукор ”...

"Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання:

панкреатит: з моменту збуту спонтанно повідомлялося про такі побічні ефекти, як гострий панкреатит. Пацієнтам слід повідомити про характерний симптом гострого панкреатиту: сильний і постійний біль у животі. Дозвіл панкреатиту спостерігався після припинення прийому ситагліптину (з додатковою терапією або без неї), але повідомлялося про дуже рідкісні випадки некротизуючого або кровоточивого панкреатиту та/або смерті. При підозрі на панкреатит слід припинити лікування Янувією та іншими потенційно відповідальними препаратами ...
Реакція гіперчутливості: Повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості у пацієнтів, які отримували Januvia в період постмаркетингового досвіду. Ці реакції включають анафілаксію, набряк Квінке та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона. Ці реакції почалися протягом перших 3 місяців після початку лікування препаратом Янувія, причому деякі з них виникають після першої дози. Якщо підозрюється реакція гіперчутливості, припиніть лікування Янувією, оцініть інші можливі причини та розпочніть інше лікування діабету ".

Дата першого дозволу: 21 березня 2007 р., Дата останнього поновлення: 21 березня 2012 р . (Короткий опис характеристик продукту. EMA.)

“♦ Дослідження LEAD2: це рандомізоване подвійне сліпе дослідження фази III порівняно з плацебо та активним компаратором з п’ятьма паралельними групами мало головну мету оцінити ефективність та безпеку 3 доз ліраглутиду (0,6 мг/добу, 1,2 мг/d та 1,8 мг/д) у комбінації з метформіном порівняно з плацебо та глімепіридом (сульфонілсечовина) після 26 тижнів лікування у недостатньо контрольованих хворих на цукровий діабет 2 типу (рівень HbA1c ≥ 7% та ≤10%). Серед критеріїв невключення були пацієнти із захворюваннями серця, нирковою недостатністю або проблемами з печінкою ”...

первинна кінцева точка: після 26 тижнів лікування перевагу комбінації метформін + ліраглутид у порівнянні з комбінацією метформін + глімепірид не встановлено.
вторинні критерії:
- щодо середньої зміни рівня глюкози в крові натще: різниці між групами лікування ліраглутидом + глімепіридом та метформіном + глімепіридом не спостерігалося.
- щодо зміни ваги: спостерігались статистично значущі відмінності між трьома групами лікування ліраглутидом + глімепіридом та метформіном + глімепіридом.
- на рівні HbA1c: на стадії подвійної терапії метою є повернення рівня HbA1c

За відсутності демонстрації захворюваності та смертності та довгострокових даних про баланс HbA1c у пацієнтів, які отримували VICTOZA °, очікуваний вплив VICTOZA не піддається кількісній оцінці "...

"♦ Віктоза призначений для лікування діабету 2 типу у дорослих для досягнення глікемічного контролю у поєднанні з метформіном у пацієнтів, які не досягли належного глікемічного контролю за допомогою монотерапії метформіном у максимально переносимій дозі" ...

«Існує обмежений досвід у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю класу I або II NYHA (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація). Немає досвіду у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю III або IV класу за NYHA.

Існує обмежений досвід у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника та гастропарезом, тому препарат Віктоза не рекомендується цим пацієнтам.

Застосування Віктози пов'язане з тимчасовими побічними ефектами з боку шлунково-кишкового тракту, такими як нудота, блювота та діарея.

Панкреатит: використання аналогів GLP-1 було пов’язане з ризиком розвитку панкреатиту. Повідомлялося про небагато випадків гострого панкреатиту. Пацієнтам слід повідомляти про характерні симптоми гострого панкреатиту, а саме про сильний та постійний біль у животі. При підозрі на панкреатит слід припинити застосування препарату Віктоза та будь-якого іншого потенційно заплутаного препарату.

Захворювання щитовидної залози: У клінічних дослідженнях повідомлялося про несприятливі ефекти щитовидної залози, включаючи підвищений кальцитонін, зоб та новоутворення щитовидної залози (рак), особливо у пацієнтів із наявними захворюваннями щитовидної залози.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту: Коли комбінували Victoza з метформіном, 20,7% пацієнтів повідомляли про принаймні один епізод нудоти, а 12,6% пацієнтів повідомляли про принаймні один епізод діареї. Більшість із цих епізодів були легкими та середніми та залежали від дози "...

«Алергічні реакції: Під час маркетингу препарату Віктоза повідомлялося про алергічні реакції, включаючи кропив’янку, висип та свербіж. Під час маркетингу препарату Віктоза повідомлялося про кілька випадків анафілактичних реакцій, пов’язаних з іншими симптомами, такими як гіпотонія, серцебиття, задишка, набряки ". (КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ. EMA.)

“♦ Для більшості хворих на цукровий діабет 2 типу рекомендований показник HbA1c ≤7%. Необхідно розпочати або переоцінити медикаментозне лікування, якщо HbA1c> 7% (рекомендація ступеня В). 4 «…» Якщо мета не досягнута, незважаючи на монотерапію метформіном, для контролю надбавки маси тіла та початку гіпоглікемії рекомендується поєднання метформіну та сульфонілсечовини. "..." У разі непереносимості або протипоказання до сульфонілсечовин можуть бути запропоновані наступні схеми лікування, якщо відхилення від цілі менше 1% HbA1C: (рекомендація AE ступеня)

комбінація метформіну + репаглініду, якщо споживання їжі нерегулярне;
комбінація метформіну + інгібітори альфа-глюкозидази, якщо виникнення гіпоглікемії викликає занепокоєння;
комбінація метформіну + інгібітори DPP-4, якщо виникнення гіпоглікемії або збільшення ваги викликає занепокоєння.

У разі непереносимості або протипоказання до сульфонілсечовини та якщо відхилення від цілі більше 1% HbA1c, можуть бути запропоновані такі схеми лікування: (рекомендація AE ступеня)

комбінація метформіну + інсулін;
комбінація метформіну + аналогів GLP-1, якщо ІМТ ≥30 або якщо збільшення ваги з інсуліном або поява гіпоглікемії викликає занепокоєння ".

"Огляд літератури наголосив на відсутності клінічних досліджень, проведених щодо критеріїв захворюваності та смертності, а також на низьку кількість досліджень, що порівнюють різні лікарські стратегії між собою. Отже, рекомендації по суті базуються на висновку експерта ". "За відсутності бібліографічних даних про безпосереднє порівняння різних терапевтичних стратегій, рекомендації не можуть бути розроблені відповідно до критерію ефективності". "Огляд літератури наголосив на низькому рівні доказовості даних (низька кількість, недостатня кількість подальших дій, неадекватні критерії) щодо:

перевірка рівня HbA1c як проксі-сервера для остаточних критеріїв захворюваності та смертності від діабету 2 типу;
вплив різних методів лікування на захворюваність та смертність від діабету 2 типу (мікроангіопатія, серцево-судинні події, смертність від діабету);
співвідношення користь/ризик різних протидіабетичних препаратів у прямому порівнянні (зокрема, інгібітори DPP-4 проти сульфаніламідів);
пряме порівняння між різними стратегіями, зокрема "класичною" стратегією (метформін, потім сульфонілсечовина, потім інсулінова схема) та стратегією, спрямованою на обмеження гіпоглікемії та збільшення ваги (метформін, то інгібітори DPP-4, то аналог GLP-1), можливо, залежно від профіль пацієнта ”...

Після публікації в журналі Американської діабетичної асоціації статті, в якій розповідається про висновки групи університетських дослідників, у березні 2013 року EMA та FAD опублікували такі попередження:

“♦ Американська служба з контролю за продуктами та ліками (FDA) оцінює безпрецедентні результати, зроблені групою університетських дослідників, які свідчать про підвищений ризик розвитку панкреатиту та передракових змін клітин у хворих на цукровий діабет 2 типу, які отримують терапевтичний клас, що називається инкретиноміметичним”. ... "FDA ще не зробила всіх висновків щодо ризиків безпеки, що стосуються цього терапевтичного класу, оскільки це раннє повідомлення має на меті лише інформувати медичних працівників про те, що Агентство працює над оцінкою цієї інформації, і що воно надасть свої остаточні рекомендації ”…“ FDA вже попередила громадськість про звіти про фармаконагляд щодо випадків панкреатиту, смертельним чи ні, пов’язаних із вживанням інкретиніметичних препаратів ексенатиду та ситагліптину. Нещодавно опубліковане дослідження, яке переглянуло страхові записи, також виявило, що використання цих препаратів може подвоїти ризик розвитку гострого панкреатиту. "..." FDA закликає пацієнтів та медичних працівників повідомляти про побічні реакції, пов'язані з інкретино-міметиками ". (Повідомлення про безпеку лікарських засобів FDA: FDA розслідує повідомлення про можливий підвищений ризик панкреатиту та передракових знахідок підшлункової залози від інкретинових міметичних препаратів для діабету 2 типу).

(Автор: Наталі Пероннет Салаун, 20.05.2013)

• ін'єкційні протидіабетичні аналоги GLP-1: ексенатид (Byetta °) та ліраглутид (Victoza °),

• пероральні протидіабетичні інгібітори DPP-4 (також звані гліптином): ситагліптин (Januvia ° та Xelevia °, Janumet ° та Velmetia ° у фіксованій комбінації з метформіном), саксагліптин (Onglyza °), вілдагліптин (Galvus ° та Eucreas ° у фіксованій комбінації з метформін [↩]

ви знайдете пояснення того, що таке "есе про неповноцінність" тут [↩]

аналіз даних щодо ефективності та безпеки ситагліптину базується на 3 клінічних дослідженнях, представлених компанією [↩]

клас рекомендацій:

• A: встановлені наукові докази: на основі досліджень з високим рівнем доказовості (рівень доказовості 1): потужні рандомізовані контрольовані дослідження без великих упереджень або метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень, аналіз рішень на основі досліджень добре зроблено.

• В: наукова презумпція: заснована на науковій презумпції, яка надається дослідженнями проміжного рівня доказовості (рівень доказовості 2), такими як рандомізовані контрольовані дослідження з малою потужністю, добре проведені нерандомізовані контрольовані дослідження, когортні дослідження.

• С: низький рівень доказів: на основі досліджень нижчого рівня доказовості (рівень доказовості 3), ретроспективних досліджень, низки випадків, порівняльних досліджень із значним упередженням (рівень доказовості 4)

• AE: угода експерта: за відсутності досліджень рекомендації ґрунтуються на домовленості між експертами робочої групи після консультації з читальною групою. Відсутність градації не означає, що рекомендації є неактуальними та корисними. З іншого боку, це повинно стимулювати ініціювання додаткових досліджень [↩]