Карнітин у нирках, печінкова недостатність
Карнітин при нирковій та печінковій недостатності та інакше? J.Kletzmayr AKE, Санкт-Вольфганг, 14 жовтня 2005 р
Карнітин 1905: В. С. Гулевіч та Р. Кримберг виявляють у м’язах ссавців речовину, необхідну для функціонування м’язів -> Карнітин 1952: G Фраенкель описує життєво важливу функцію L-карнітину для борошнистих черв’яків -> Вітамін BT
Кармітин γ-триметиламіно-β-гідрокси-масляна кислота амінокислота, вітаміноїд; L-карнітин 75% з їжі, тваринного білка (надходження 2-12 мкмоль/кг/день, швидкість всмоктування 65-75%, насичуваний, структурно-специфічний процес у слизовій оболонці кишечника, деградація нерезорбованої частини кишковими мікроорганізмами) 25% синтез de novo у печінці, нирках, мозку 1,2 мкмоль/кг/день, триметил-лізин від обміну білка (метіонін, лізин) у скелетних м’язах; Тільки викидається в кровообіг з печінки та нирок
Синтез карнітину Основний АС: лізин, метіонін Ко-фактори: залізо (Fe 2+) вітамін С вітамін В 6 ніацин (NAD) Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002; TMLD: TML-діоксигеназа, HTMLA: HTML-альдолаза, TMABA-DH: TMABA-дегідрогеназа, BBD: бутиробетаїн-діоксигеназа
Гомеостаз карнітину 98% у серці та скелетних м’язах 1,5% у печінці та нирках 0,5% у позаклітинній рідині Фракції карнітину Кров: - плазма та еритроцити - вільні (FC), - коротколанцюгові ацили (SCAC) та - Виділення нирок із карнітином з довгим ланцюгом (LCAC): реабсорбція клубочків 84%, переважно FC -> співвідношення вільний/загальний карнітин Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002; Чорний: активне всмоктування, червоний: секреція, BBD лише в печінці, нирках, мозку
Метаболічні ефекти карнітину Транспорт довголанцюгових жирних кислот в мітохондріях (ß-окислення); Стимуляція кетогенезу в печінці. Модуляція співвідношення вільного/зв’язаного CoA. Інтрамітохондріальний вміст CoA, експорт надлишків ацильних груп. Метаболізм амінокислот з розгалуженим ланцюгом. Стимуляція глюконеогенезу.
Окислення карнітину та жирних кислот Vaz FM, Wanders RJA, Biochem J 2002; CPT: карнітинпальмітоїлтрансфераза, CACT: карнітин ацилкарнітин транслоказа CAT: карнітин ацетилтрансфераза
Ефекти карнітину Необхідні в тканинах, які задовольняють енергетичні потреби переважно за рахунок окислення жирних кислот Метаболізм глюкози, резистентність до інсуліну Склад мембрани Famularo G та ін: Карнітин та його споріднені речовини: метаболічний шлях до регуляції імунної відповіді та запалення. Ann NY Acad Sci 2004
Визначення карнітину Вільний та коротколанцюговий або довголанцюговий ацилкарнітин у плазмі, еритроцити (співвідношення F/T) Співвідношення з м’язом карнітину? (Reichmann H та співавт. 1994) Радіоферментативне визначення (Cederblad and Lindstedt 1972) Активність ферментів, показники транскрипції - мрна (CAT, CPT2, hoctn2)
Дефіцит карнітину Первинні синдроми дефіциту карнітину Первинний системний дефіцит карнітину (дефект носія) Міопатичний дефіцит карнітину (нормальні показники в сироватці крові) Вторинний дефіцит карнітину Генетичні дефекти при розпаді АС (пропіонова ацидурія) та ліпідному обміні (ацил- Дефіцит CoA дегідрогенази) Втрата карнітину (діаліз, синдром Фанконі, препарати (вальпроїнA, аналоги нуклеозидів, іфосфамід/цисплатин, антибіотики півалілА) знижений синтез (синдроми мальабсорбції, недоношені діти)
Заміна L-карнітину Хронічні хворі на гемодіаліз Анемія, гіпертригліцеридемія, гіпотензія, пов’язана з діалізом, і м’язові спазми Інфаркт міокарда, серцева недостатність Захворювання периферичних артерій Парентеральне харчування Mb. Хвороба Альцгеймера, деменція (ацетил-L-карнітин)
Карнітин та інфаркт міокарда Зменшення пошкодження ішемії за рахунок посиленого окислення глюкози на тваринній моделі (Lopaschuk G, Am Heart J 2000, 139: S115-119) Суперечливі дослідження + Davini P et al., Drugs Exp Clin Res 1992 - Iyer R et al., J Postgrad Med. 1999 +/- CEDIM, Ilecito S et al, J Am Coll Cardiol 1995 Без різниці в гребінці. Кінцева точка смерті/ХСН та ішемічна. Події; відсутність різниці LVEF, кінцевий діастолічний та кінцевий систолічний обсяги значно зменшені
Карнітин від серцевої недостатності I et al, Am Heart J 2000: 139: S120-123 Значно краща виживаність у хворих на ХСН NYHA III-IV після 34 + 12 місяців, L-карнітин 2 г/добу.
Периферійний AVK - Claudicatio Brevetti G et al, Eur Heart J 1992: 13: 251 Більша ефективність пропіоніла-карнітину Brevetti G et al, J Am Coll Cardiol 1999: 34: 1618 Велика відстань ходьби в базовій лінії зменшило співвідношення F/T Еритроцити: загальний Карнітин підвищений, змінна змінна без змін, підвищена ФК -> збільшено співвідношення F/T
Зміни карнітину в HD Втрата функції нирок Синтез (попередники без змін) Переважна елімінація плазми змінного струму Зниження карнітину на 70% під час HD FC> SCC> LCC (не підтверджено в діалізаті) Втрата карнітину HD = екскреція сечі у здорових людей У деяких хворих на діаліз спостерігається кардіотиновий розлад, пов’язаний з діалізом, особливо із зниженим співвідношенням F/T
Рівень карнітину HD у плазмі крові FC Ref (м: 10-18 мкмоль/л, f: 1-7 мкмоль/л) при 33/40 N = 40 чоловіків жіночої статі p P-FC 31,3 + 12,0 35,4 + 12, 5 26,7 + 10,0