Клінічні презентації хвороби Вільсона - Swiss Medical Journal
резюме
Хвороба Вільсона є рідкісним, аутосомно-рецесивним генетичним розладом, що виникає внаслідок порушення обміну міді. Його поширеність становить 1/30 000. Це хвороба, що піддається лікуванню, і може бути летальною, якщо її не діагностувати вчасно. Це відбувається через втрату функції АТФази (АТФ 7В), спричинену мутацією гена білка, який знаходиться в хромосомі 13. Ця мутація викликає зменшення або відсутність транспорту міді в організмі., що призводить до накопичення цього металу в певних органах, включаючи печінку та мозок.
У цій статті ми представляємо випадки двох молодих пацієнтів, коротко оглядаємо патофізіологію захворювання, потім обговорюємо останні рекомендації щодо діагностики та лікування, а також останні генетичні дані.
Вступ
Хвороба Вільсона - рідкісне генетичне захворювання, успадковане аутосомно-рецесивним способом, що призводить до накопичення міді в різних тканинах та органах, особливо в печінці та центральній нервовій системі. Мідь всмоктується через травний тракт і виводиться через жовч. Нормальне виведення з печінки харчової міді зменшується або скасовується при захворюванні. Вперше хвороба була описана в 1912 році молодим британським неврологом, доктором Самуелем Олександром Кіннір Вільсоном.
Його поширеність становить 1/30 000. Це захворювання, що піддається лікуванню, але воно може призвести до летального результату, якщо не швидко та адекватно його вилікувати. Це пов’язано з втратою функції поліпептиду, аденозинтрифосфатази (АТФ 7В), що призводить до зменшення або відсутності транспорту міді в жовчі та накопичення її в певних органах, зокрема мозку та мозку. Печінці. У цій статті ми описуємо два клінічні випадки хвороби Вільсона, перебіг яких абсолютно різний, у двох молодих пацієнтів, яких ми нещодавно спостерігали.
Клінічні випадки
Перший випадок. Перший суб’єкт - це 33-річний чоловік, який із 14-річним віком хворіє Вільсоном, який був виявлений під час досліджень на спленомегалію у дитини без історії хвороби. Потім ми демонструємо цироз печінки, портальну гіпертензію та підозрюємо хворобу Вільсона, що підтверджується біопсією печінки з аналізом печінкової міді. З 1985 по 1996 р. Пацієнт проводив більш-менш добре відслідковане лікування D-пеніциламіну (Mercaptyl ®). У цей період пацієнт часто перериває медичне спостереження та подорожує до США. З 1996 року лікування було перервано пацієнтом. З цієї дати він також відмовляється від будь-яких медичних спостережень.
У 2002 році він проконсультувався в університетських лікарнях Женеви за запитом ІА. Потім йому пропонують нове лікування (D-пеніциламін, потім триєнтин), від якого він категорично відмовляється. Зауважте, що цього разу він має особливий психіатричний профіль, переконавшись, що лікарі хочуть його отруїти. Проте психіатр вважає, що він здатний розпізнавати.
Пацієнт припинив усі медичні спостереження до 2004 року, коли його госпіталізували через швидке погіршення стану здоров'я. Протягом декількох місяців він виявляв неврологічне погіршення із порушеннями мови, м’язовою слабкістю, порушеннями рівноваги, судомами та хворобливою дисестезією нижніх кінцівок. Він як і раніше відмовляється від будь-якого конкретного лікування.
З огляду на поступове погіршення його неврологічних симптомів протягом останніх місяців та за наполяганням батьків, пацієнт нарешті погодився відновити хелатоване лікування міді в лютому 2005 р. (Тетратіомолібдат, потім D-пеніциламін, у поєднанні з сульфатом цинку). Спочатку неврологічна картина ще більше погіршується, при цьому повна втрата мови і важка дистонія нижніх кінцівок перешкоджають ходьбі, і нарешті покращується через кілька місяців лікування.
МРТ головного мозку показує двостороннє пошкодження смугастого, таламуса та чорної субстанції симетрично, з розширенням до мезенцефалічного та понтієвого рівня, у вигляді гіперінтенсивності, зваженої Т2, що відображає накопичення міді в цих структурах.
Нейропсихологічне обстеження показує підкірково-лобовий напад, також сумісний з його захворюванням.
УЗД черевної порожнини виявляє гетерогенну печінку, що відповідає відомому макронодулярному цирозу, без ознак портальної гіпертензії.
З біологічної точки зору, коли відновлення лікування відбулось у лютому 2005 р., Рівень міді в крові був низьким (4,3 ммоль/л (стандарт: 12,5-23,6), а купрурія становила 24 години, було значно збільшено (16,8 ммоль/24 год.), норма: 0,0-0,8).
Другий випадок. Другий пацієнт - 23-річний студент. Зазвичай у доброму самопочутті, у грудні 2004 р. У нього раптово з’явився набряк нижніх кінцівок, збільшення периметра живота з подальшою жовтяницею із знебарвленим стільцем і темною сечею. Він не вживає алкоголю, тютюну, наркотиків та токсикантів. При огляді пацієнт у загально збереженому стані, з жовтяницею, напруженим животом і ніжною печінкою, яка виступає з реберного краю на 4 см. У аналізі крові спостерігається незначна гіпохромна макроцитарна анемія, тромбоцитопенія (88 Г/л). Мошенництво впало з TP на рівні 14% і коефіцієнтом V на рівні 17%. Альбумін - 21 г/л. Трансамінази в 3-4 рази перевищують норму, білірубін - 364 ммоль/л. Її лікуючий лікар направив його до лікарні з підозрою на гепатит С. МРТ черевної порожнини показала зображення, сумісне з цирозом, пов’язаним з ознаками портальної гіпертензії. Підозрілих пухлинних уражень немає. ОГД виявляє варикоз стравоходу I стадії.
У пацієнта відсутні нервово-психічні розлади, портально-системна енцефалопатія та інші неврологічні симптоми.
З метою уточнення етіології проводять біопсію печінки. Вона виявила активний хронічний гепатит, стеатоз та значну фіброзну переробку. Рівень міді в печінці дуже високий: 789 мг/г. Іншими елементами хвороби Вільсона є: значно збільшена купрурія до 60 ммоль/24 год (стандарт між 0,0-0,8), церулоплазмін знижений до 0,13 мг/дл (стандарт 0,21-0, 49), наявність кільця Кайзера-Флейшера, а також гемоліз.
Розпочато лікування D-пеніциламіном (Mercaptyl ®). Пацієнта переводять в університетські лікарні Женеви для трансплантації печінки, якщо еволюція повинна бути швидко несприятливою.
Лікування D-пеніциламіном продовжують, але коли з’являються лейкопенія та тромбоцитопенія, його замінюють лікуванням триентином (Cupride ®).
Після майже двох місяців лікування у пацієнта протягом декількох днів спостерігається поява астериксису, брадипсихії, нічного спантеличеного стану з інверсією нітетерального ритму, прогресування до II стадії портально-системної енцефалопатії та початку в останні 24 години гарячковий стан, ймовірно, внаслідок суперінфекції асциту. Всі ці елементи є показником для екстреної трансплантації печінки.
Це добре переноситься, і пацієнт може піти додому через 21 день. Він зміг відновити звичну щоденну діяльність та навчання в університеті.
Генетична
Хвороба Вільсона - це аутосомно-рецесивний генетичний розлад, спричинений мутацією хромосоми 13 (13q14-q219). 1 На сьогоднішній день описано понад 200 різних мутацій. Цей стан вражає обидві статі. Поширеність становить приблизно 1: 30 000. 2 Частота здорових суб'єктів, що мають мутований алель, становить 1: 87. Етнічний розподіл однорідний, і хвороба існує у всьому світі.
Виведення міді гепатоцитами з жовчю дефектне через мутації гена АТФ 7В. Цей ген кодує фермент ATPase 7B, що несе мідь.
Генетичні аномалії, що спричиняють захворювання, є численними, і більшість пацієнтів є складними гетерозиготами, тобто мають різну мутацію на кожному з двох алелів гена, що ускладнює генетичне тестування. У братів і сестер ризик переносити мутацію становить 25%, але діти пацієнтів мають низький ризик захворювання, який, за оцінками, становить 1: 175, мають захворювання.
Клінічні прояви (Таблиця 1)
Клінічні прояви хвороби Вільсона можуть проявлятися в різних формах, найпоширенішими з яких є ураження печінки, неврологічні або навіть психічні розлади. Однак жоден клінічний ознака не є типовим або діагностичним, і у тих самих братів і сестер спостерігається значна неоднорідність клінічних проявів, які відрізняються від одного пацієнта до іншого.
Хронічний гепатит та цироз
Хвороба Вільсона може мати клінічні ознаки хронічного гепатиту або цирозу. Діагноз можна пропустити, якщо не вимірювати рівень міді в печінці. Без лікування хвороба печінки поступово погіршується, і пацієнт може померти від печінкової недостатності. 3.4
Хвороба Фільмінанта Вільсона
Гострий гепатит через хворобу Вільсона важко розпізнати за іншими формами гострого гепатиту. Кільце Кайзера-Флейшера та неврологічне залучення відсутні у більшості пацієнтів із фульмінантною хворобою печінки Вільсона. Хвороба може прогресувати дуже швидко, як фульмінантний гепатит. Велика кількість міді виділяється гепатоцитами і викликає важку гемолітичну анемію, що ускладнює гостре захворювання печінки.
Хоча хвороба Вільсона зустрічається рідко, 6-10% пацієнтів потребують термінової трансплантації печінки, як це було у нашого другого пацієнта. 3.4
Неврологічні прояви
Неврологічні симптоми зазвичай розвиваються рано, у підлітковому або другому десятилітті життя, але кілька випадків можуть проявитися і пізніше. Більшість неврологічних виступів починаються підступно, але деякі випадки гострого перебігу опису були описані після травми, операції або пологів.
Психіатричні прояви
Приблизно у третини пацієнтів спостерігаються психічні розлади, які можуть сягати психозу. 3,4 Часто порушення поведінки починаються зі змін характеру, таких як дратівливість, емоційна нестабільність або агресія, які можуть перерости в асоціальні дії, насильство, розлади контролю імпульсів або депресію, навіть психотичну.
Наш перший пацієнт, коли в 2002 році його вже не лікували хелатором міді, мав психотичні ознаки з дуже лабільним афектом та маренням (підозра, що лікарі хотіли його отруїти, погрози смерті йому. Лікарі).
Діагностика (таблиця 2)
Діагноз базується на високому показнику підозри у пацієнтів з підвищеними показниками печінкової проби та/або з неврологічними симптомами. Потім необхідно провести кількісну оцінку церулоплазміну. Якщо рівень церулоплазміну знижений і є кільця Кайзера-Флейшера, діагноз стає дуже ймовірним.
Ретельне неврологічне обстеження є найбільш чутливим методом виявлення неврологічних відхилень, описаних вище, на ранній стадії або навіть до симптоматики. МРТ головного мозку корисна для документування ступеня ураження центральної нервової системи. Вони представлені як Т2-зважені гіперінтенсивності, що проникають у певні глибокі структури, найчастіше уражаються базальні ганглії, зокрема смугастий, стовбур мозку та мозочок. Часто видно підкоркову атрофію.
Діагноз є більш складним у пацієнтів із лише захворюваннями печінки. Окремий порушений лабораторний параметр не може поставити точний діагноз хвороби Вільсона, і для надійного встановлення діагнозу потрібна сузір’я кількох аномальних параметрів.
Навіть знижений рівень церулоплазміну не ставить діагнозу. Це пов’язано з тим, що церулоплазмін виробляється печінкою, тому його рівень може бути знижений за наявності іншого захворювання печінки. Так само, у пацієнтів з нормальним рівнем церулоплазміну не можна виключати хворобу Вільсона, оскільки приблизно 10% хворих Вільсоніаном мають нормальний рівень церулоплазміну.
Тести, корисні для діагностики хвороби Вільсона, на додаток до дозування церулоплазміну, це: збір сечі міді протягом 24 годин (> 100 мг/год або> 1,9 ммоль/24 год), вимірювання міді в сироватці крові (> 10 мг/дл), але перш за все дозування печінкової міді (> 250 мг/г сухої маси) і, нарешті, пошук кілець Кайзера-Флейшера, який повинен проводити офтальмолог за допомогою щілинної лампи.
Лікування
Його мета - зменшити високий вміст міді в уражених органах шляхом мобілізації та елімінації міді, введення хелатора міді та введення дієти з низьким вмістом міді або препарату, який зменшує її всмоктування. Потім виділення стають сечовими та каловими. Вільна фракція міді виводиться із сечею.
D-пеніциламін вважається першим вибором лікування, особливо при печінкових формах. Він добре всмоктується в кишечнику і має період напіввиведення 7 годин. Він метаболізується в печінці, а його метаболіти виводяться із сечею та калом. Ця молекула мобілізує тканинну мідь, конкурує з міддю, зв’язаною з альбуміном, і збільшує виведення міді з сечею. У разі переважної неврологічної участі, D-пеніциламін може у значній частині випадків (50%) спричинити неврологічне погіршення після початку лікування, яке не завжди є оборотним, так що ця молекула не може. Це, ймовірно, не лікування вибір для запущених неврологічних форм або лише у низьких дозах. Його побічні ефекти: лихоманка, шкірний висип, апластична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, нефротичний синдром.
Триентин (триетилентетрамін дигідрохлорат) (Cupride ®) настільки ж ефективний, як і пеніциламін, але ця речовина, як правило, призначена для тих, хто мав проблеми з пеніциламіном, хоча деякі також вважають, що це лікування першим вибором, особливо у випадках з пеніциламіном. 'переважним неврологічним порушенням, оскільки ризики неврологічного погіршення при триентині відносно низькі. У нього менше побічних ефектів: гастрит, рідко апластична анемія.
Цинк дається у вигляді сульфату цинку або ацетату цинку. Це заважає кишковому всмоктуванню міді. Його не слід застосовувати самостійно як початкову обробку, оскільки, на відміну від хелаторів, він не спричинює виснаження міді. Тому його часто поєднують з D-пеніциламіном або триєнтином. Він має дуже мало побічних ефектів, і його можна давати вагітним жінкам. 5
Тетратіомолібдат, здається, є особливо ефективним та безпечним при неврологічних формах хвороби Вільсона, але він все ще є експериментальним методом лікування, і молекула не є у вільному доступі на ринку.
Дімеркапрол (BAL) ®, введений в 1951 році Камінгсом, майже не використовується через свої побічні ефекти.
Згідно з останніми рекомендаціями Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD), початковим лікуванням для симптоматичних пацієнтів є хелатний агент міді (пеніциламін, триєнтин), який можна поєднувати з цинком. Лікування пацієнтів з безсимптомною симптоматикою, а також пацієнтів із симптомами, але у стабільній фазі, можна продовжувати пеніциламіном, триєнтином або цинком.
Трансплантація печінки призначена для важких випадків або стійких до звичайних методів лікування, особливо у випадках фульмінантної хвороби Вільсона або циротичної декомпенсації. 3,4 У разі наявності перебіг неврологічних пошкоджень після трансплантації печінки мінливий, але не завжди сприятливий.
Висновок
Хвороба Вільсона - рідкісне захворювання, яке важко діагностувати. Це призводить до смерті або серйозних неврологічних розладів у разі затримки діагностики. Зараз лікування включає кілька препаратів з різним профілем побічних ефектів, що дозволяє пристосувати терапію до кожного конкретного пацієнта. Цей діагноз слід розглядати у разі незрозумілих захворювань печінки, пов’язаних із неврологічними розладами чи неврологічними чи нервово-психічними розладами у молодих суб’єктів.