Коледж викладачів неврології імені Міастенії Гравіса

Міастенія

виховні цілі

• Діагностуйте міастенію.
• Знати методи лікування та планувати подальші спостереження пацієнта.
• Знати препарати, протипоказані при міастенії.
• Визначте надзвичайні ситуації та сплануйте управління ними.

І. Міастенія

А. Клінічний діагноз

Діагноз міастенії повинен ставитися з урахуванням виключно м’язових ознак та симптомів, характеристики яких такі:

• Коливання в часі (стомлюваність або міастенічне явище), яке:
  • з’являється або збільшується при навантаженні;
  • збільшується в кінці дня;
  • виправляється в стані спокою;
  • може проявлятися в м’язах, що безпосередньо активуються під час навантаження або на відстані від них;

  часте та сугестивне поєднання ознак: офтальмоплегія (птоз та диплопія), м’язова слабкість кінцівок, порушення ковтання.

  1. Очні та повічні м’язи

  • Спочатку односторонній птоз, який згодом може стати двостороннім; зазвичай він залишається асиметричним (рис. 8.1).
  • Майже патогномонічний гойдалковий птоз.
  

  Рис. 8.1. Правий односторонній птоз.
  (Джерело: CEN, 2019.)

  • Диплопія, найчастіше з перервами.
  • Птоз і диплопія посилюються при втомі, світлі, вдивляючись у предмет.
  • М'язова мускулатура зіниць неушкоджена.

  2. М'язи бульбарної іннервації

  • Порушення ковтання, фонації та жування.
  • Голос поступово згасає, стає носовим, потім незрозумілим.
  • Порушення жування, що з’являються під час їжі, інколи суб’єкту доводиться підтримувати рукою нижню щелепу.
  • Порушення ковтання з помилковими шляхами, а іноді і зворотним потоком рідини через ніс при одночасному існуванні м’якого піднебіння.
  • Парез обличчя, що дає тупу фацію, часто асоціюється з цибулярними розладами.

  3. Інші м’язи

  в. М'язи кінцівок

  Залучення переважає в проксимальних м'язах, але також може впливати на дистальну мускулатуру рідше.

  b. Осьові м’язи

  • Пошкодження м'язів живота, що спричиняє труднощі підняття з положення лежачи на спині.
  • Втомлюваність шийних м’язів викликає падіння голови вперед і біль у шиї.

  4. Дихальні м’язи

  • Ураження органів дихання може призвести до задишки, неефективного кашлю.
  • Це може статися дуже раптово і призвести до гострої, що загрожує життю дихальної недостатності (+++).

  5. Клінічне обстеження

  • Це дозволяє помітити сугестивні ознаки міастенії, коли вони присутні: птоз, несистематизований окоруховий параліч, гіпотонія обличчя, падіння шиї та щелепи.
  • Птоз можна збільшити після фіксації погляду вгору та покращити після тесту кубика льоду (у поліетиленовому пакеті, накладеному на 2 хвилини на закрите око).
  • Це може продемонструвати аномальну втомлюваність кінцівок під час тестів Барре та Мінгацціні, які зазвичай проводяться 2 хв 30 та 1 хв 15 відповідно.

  Але тест може бути нормальним, якщо симптоми періодичні і проводяться протягом міжприступного періоду. Це сприяє складності діагностики цього захворювання.

  6. Еволюція

  • Хронічний і непередбачуваний, з нерегулярними періодами рецидивів та ремісій.
  • Можливі життєво важкі ускладнення під час міастенічного кризу, що проявляється порушеннями ковтання та дихання, задишкою та застійними явищами. Важкі напади вимагають госпіталізації в реанімацію.
  • Можливе погіршення міастенії під час вагітності протягом перших 3 місяців та після пологів.

  B. Параклінічні елементи діагнозу

  1. Пошук аутоантитіл

  • Антиацетилхолінові рецепторні антитіла (анти-RAC):
    • присутній у 80% пацієнтів з генералізованою міастенією та у 50% пацієнтів з очною міастенією (див. нижче);
    • відсутність прогнозування рівня антитіл на ступінь тяжкості захворювання;
    • з іншого боку, у того самого суб'єкта показник може коливатися залежно від еволюції захворювання;
    • при злоякісних тимомах частота дуже висока.
  • Антитіла проти MuSK (спрямовані проти білка, асоційованого з рецептором ацетилхоліну; м’язоспецифічна кіназа): приблизно 10% генералізованої міастенії.
  • Антитіла проти LRP4 та антитіла до ацетилхолінових рецепторів з низьким спорідненістю: від 5 до 10% генералізованих та очних форм, не продемонстрованих звичайними методами.

  2. Пошук декременту в ENMG (повторне стимулювання)

  Електрофізіологічне дослідження дозволяє виділити нервово-м’язовий блок. Руховий нерв стимулюється з частотою 3 Гц і реєструється амплітуда м’язової реакції (рухового потенціалу).
  При міастенічному синдромі порушення нервово-м’язової передачі призводить до зменшення амплітуди рухового потенціалу (декременту), яке перевищує 10% (рисунок 8.2).
  Пошук декременту слід проводити, якщо це можливо, за відсутності лікування антихолінестеразою, на рівні декількох нервових стовбурів, таких як лицьовий, спинномозковий, ліктьовий, променевий нерви, надаючи перевагу симптоматичним зонам.

  Рис. 8.2. Зменшення на ENMG.
  Зменшення амплітуди м'язового викликаного потенціалу при повторній стимуляції нерва на низькій частоті.
  (Джерело: CEN, 2019.)

  Діагностична чутливість не перевищує 75%, і, коли блок відсутній, може бути проведено обстеження на одному волокні, більш складне для проведення, яке проводиться лише в декількох центрах, що може підкреслити подовження "тремтіння".

  3. Фармакологічний тест з антихолінестеразними препаратами

  • Проводитись лише в лікарні, побоюючись ваготонічного синдрому або холінергічного кризу (див. Нижче).
  • Введення IV едрофонію (Enlon®) внутрішньовенно (1 ампула 10 мг) або неостигміну (Prostigmine®) внутрішньом’язово (1 мг) у поєднанні з ін’єкцією 0,5 мг атропіну, щоб уникнути наслідків вторинних кишкових шляхів та брадикардії.
  • Поліпшення або зникнення об’єктивних неврологічних ознак (птоз, руховий дефіцит м’язів бульбарної іннервації, слабкість кінцівок), якщо воно чітке та швидке (початок дії менше 5 хвилин для едрофонію та 30 хвилин для неостигміну), має велике значення діагностичний інтерес.

  4. Візуалізація

  КТ або МРТ грудної клітки сканує відділ тимусу на предмет гіперплазії або тимоми (доброякісної або злоякісної) (рис. 8.3).

  C. Супутні патології

  1. Тимус і міастенія

  • У 65% випадків гіперплазія тимусу (макроскопічно нормальний тимус, але характеризується проліферацією зародкових фолікулів з чітким центром).
  • У 15% випадків тимома (пухлина тимусу) зазвичай після 40 років; тимоми можуть бути легкими або злоякісними і їх слід оперувати.

  2. Міастенія та аутоімунні захворювання

  • Захворювання щитовидної залози: близько 10% випадків.
  • Інші асоціації приблизно в 5% випадків (ревматоїдний артрит, анемія Бірмера, системний червоний вовчак тощо).

  Рис. 8.3. Торакальний сканер. Залишковий гіперпластичний тимус.
  (Джерело: CEN, 2019.)

  D. Клінічні форми

  1. Очні форми міастенії

  • У меншості пацієнтів ураження очей відбувається лише через 2 роки (від 15 до 20% випадків), і участь залишається обмеженим окоруховими м’язами протягом курсу.
  • Очну міастенію слід відрізняти від очних симптомів, які є дуже поширеними на початку захворювання і найчастіше супроводжуються генералізацією. Тому ми не можемо поставити діагноз очної міастенії до подальшого спостереження через 2 роки після появи перших ознак.
  • Ці форми по суті створюють функціональну проблему.

  2. Форми з анти-МуСК

  • Бульбарне ураження частіше, ніж при інших формах.
  • М’язова атрофія м’язів бульбарної іннервації (язик).
  • Частота міастенічних нападів та тяжкість (++).
  • Відсутність патології тимусу, пов’язаної з міастенією з антитілами проти MuSK.

  3. Міастенія новонароджених

  • Минуще, воно зустрічається приблизно у 20% дітей матерів-міастеніків.
  • Це пов’язано з пасивним перенесенням материнських антитіл.
  • Симптоми проявляються дуже рано, через кілька годин до 3 днів після пологів.
  • Зазвичай легкий, він проявляється як гіпотонія, пов'язана з порушеннями смоктання, але може бути важкою при порушеннях дихання та ковтання.
  • Після лікування еволюція завжди сприятлива при повній регресії міастенії у перші 3 місяці життя.

  E. Лікування

  1. Симптоматичне лікування

  • Препарати антихолінестерази будуть призначені як лікування першої лінії, що дозволить тимчасово покращити м’язові симптоми.
  • Вони подовжують дію ацетилхоліну на рівні постсинаптичної мембрани шляхом оборотного блокування ацетилхолінової естерази.
  • Два препарати доступні усно:
    • піридостигмін (Mestinon®), дія якого триває близько 4 годин;
    • амбеноній (Mytelase®), ефект якого триваліший (від 4 до 6 годин).
  • Щоденну дозу поступово збільшуватимуть до оптимальної дози, яка буде адаптована до кожного пацієнта та відповідно до активності пацієнта та періодів найбільшої втоми (6 - 8 таблеток на день у 3 - 4 дози).
  • Менша ефективність або навіть непереносимість у формах з антитілами проти MuSK.
  • Існує пізня форма піридостигміну, яку можна вводити перед сном, коли симптоми з’являються після пробудження (особливо порушення ковтання).
  • Побічні ефекти, пов'язані з мускариновими ефектами: діарея, біль у животі, гіперсалівація, гіперсекреція бронхів, фасцикуляції, судоми.
  • Ризик виникнення холінергічного кризу у разі передозування, зокрема у пацієнтів з декомпенсованою міастенією: гіперсекреція бронхів, підвищена м’язова слабкість, фасцикуляції та м’язові судоми.

  2. Тимектомія

  • Він завжди вказується при виникненні тимоми; це також сприятливо впливає на розвиток хвороби у молодих суб'єктів віком до 40 років з гіперплазією тимусу
  • Він не вказаний у формах з антитілами проти MuSK.
  • Цю процедуру ніколи не слід проводити пацієнту з міастенією.
  • Його користь є непослідовною та затримується (більше 6 місяців після операції).

  3. Кортикостероїдна терапія

  • Преднізон застосовують найчастіше і його призначають у початковій дозі 1 мг/кг на добу при генералізованій міастенії протягом 4-6 тижнів. Дози поступово зменшуватимуть після стабілізації (до 0,5 мг/кг на день наприкінці 4-го місяця, потім 0,25 мг/кг на день через 9 місяців).
  • Початок лікування можна зробити в лікарні через ризик тимчасового погіршення стану протягом перших двох тижнів лікування, але реакція найчастіше буває швидкою протягом 1-го місяця лікування.
  • Його можна призначати при очній міастенії, стійкій до антихолестеразних препаратів, у дозуванні 0,5 мг/кг на добу.

  4. Інші імунодепресанти

  • Азатіоприн - найчастіше призначається імунодепресант, починаючи із 100 або 150 мг на день залежно від ваги. Його ефект завжди затримується, через 6 тижнів до 3 місяців.
  • Гематологічні (лейкопенія) та травні (гепатит) побічні ефекти вимагають пильного біологічного моніторингу. Тестування активності TPMT бажано до початку терапії через підвищену гематологічну токсичність у пацієнтів з дефіцитом TPMT.
  • Азатіоприн найчастіше призначають у поєднанні з терапією кортикостероїдами на початку лікування (перші 3 місяці) через посилення їхніх наслідків.
  • Мофетил мікофенолат є альтернативою азатіоприну зі схожою ефективністю, але формально протипоказаний при вагітності.
  • Інші імунодепресанти ефективні, але їх суттєві побічні ефекти обмежують показання до важких резистентних до кортикостероїдів форм: мофетила мікофенолату, ритуксимабу (анти-CD20), циклоспорину, такролімусу, екулізумабу (анти-С5).

  5. Протипоказані препарати

  Усі пацієнти повинні мати при собі карту міастенії та список основних заборонених препаратів (Графа 8.1).

  F. Сплануйте спостереження за пацієнтом

  • Терапевтична стратегія залежить від таких параметрів: віку пацієнта, наявності тимоми, тяжкості міастенії (порушення ковтання або дихання).
  • Тяжкість буде оцінюватися з урахуванням міастенічного балу та тяжкості дихання (життєва ємність знижена більш ніж на 40%, задишка, неефективний кашель тощо).
  • Лікування антихолінестеразою призначають усім пацієнтам з урахуванням лікарських протипоказань.
  • Систематична тимектомія у випадку тимоми та показана при генералізованих формах молодого суб’єкта (крім спалаху).
  • Якщо міастенія важка, терапія кортикостероїдами та/або азатіоприн буде призначена як лікування першої лінії під час госпіталізації.
  • У разі тяжкого нападу: реанімаційні заходи (шлунковий зонд, вентиляційна допомога) у поєднанні з плазмаферезом або імуноглобулінами внутрішньовенно, одночасно з призначенням імунодепресивного лікування.

  Г. Визначте надзвичайні ситуації та плануйте управління ними

  • Гострі спалахи міастенії (міастенічний криз) можуть виникнути спонтанно або бути спровокованими протипоказаними ліками, інфекцією, хірургічним втручанням, післяпологовим періодом.
  • Основними ознаками серйозності є застійні явища, задишка при найменших зусиллях з ортопное, неефективний кашель, аспірація та/або м'язова слабкість, що стають дуже помітними.
  • Швидке погіршення цих симптомів протягом декількох днів або навіть кількох годин вимагає екстреної госпіталізації у відділення інтенсивної терапії. Якщо симптоми швидкі та важкі вдома у пацієнта, вказується екстрений виклик.
  • Іноді необхідні термінове введення шлункової зонду та інтубація.
  • Два типи лікування корисні при сильних спалахах з однаковою ефективністю:
    • IV полівалентні імуноглобуліни (1 г/кг);
    • плазмообмін: два-три сеанси протягом 7-10 днів.
  • Ці методи лікування завжди будуть пов’язані з основним лікуванням через їх тимчасовий ефект.

  Госпіталізація в реанімацію необхідна у разі гострого спалаху із серйозними проблемами дихання або ковтання.

  ---