Контрацепція
Короткий зміст аркуша
Гормональна контрацепція: естроген-гестаген або чистий прогестин.
1) Естроген-гестагенна контрацепція:
Це "пігулка".
Контрацептивний спосіб дії:
антигонадотропний
"периферичні" дії, пов'язані з гестагеном: коагуляція слизу, атрофія ендометрія, зниження моторики труб.
Естроген - це завжди етинілестрадіол (ЕЕ), а прогестин належить до групи похідних нор-метилтестостерону або 19 нор-стероїдів.
- Екстрена контрацепція (вранці після прийому таблетки): менше ніж через 72 години після статевого акту
. норгестрел = Norlevo® або Stediril®
- Імплантація: тривалість 3 роки
. 3 кето-дезогестрел (Implanon®)
Побічні ефекти
- Судинні та метаболічні:
. підвищений рівень тригліцеридів
. Підвищення АТ
. прокоагулянтний ефект
. непереносимість вуглеводів
ці ефекти поєднуються для збільшення судинного ризику (ішемічні серцеві напади, цереброваскулярні інциденти); відбувається посилення різних факторів.
Підвищений ризик серцево-судинних інцидентів на артеріях та венах є найбільшим у перші місяці.
Куріння, вік, метаболічні захворювання та сімейна історія раннього інсульту в сім’ї збільшують цей ризик. Тому вкрай необхідно дотримуватися протипоказань.
- Органи-мішені:
. Рак молочної залози: Початкові епідеміологічні дослідження показали підвищений ризик раку молочної залози у жінок з доброякісною мастопатією та в сімейній історії раку молочної залози. Пізніші дослідження показують, що підвищений ризик обмежений для тривалих користувачів у молодому віці.
. Зниження ризику розвитку раку ендометрія та яєчників, особливо при тривалому застосуванні.
. Підвищений RR раку шийки матки: упередженість або причинно-наслідковий зв’язок ?
. Дистрофія яєчників: наслідок непослідовного антигонадотропного ефекту.
- Похідні норметилтестостерону:
. У високих дозах: потужний антиестроген, дуже антигонадотропний, показаний при лікуванні естрогензалежних захворювань. Толерантність обмежена метаболічними та судинними побічними ефектами. Тому в цих випадках вони протипоказані.
. У низьких дозах: метаболічна та судинна безпека, але неповна ефективність, потрібно приймати у визначений час, підвищений ризик розвитку ГЕУ та дистрофії яєчників.
. Імплантат: більша ефективність, ніж мікропрогестагенів, але підвищений ризик дистрофії яєчників (метрорагія, тазові болі); відсутність подальшого спостереження щодо судинної та метаболічної нешкідливості.
- Вагітні та норпрегнани:
. Хороша метаболічна та судинна толерантність.
. Змінна антигонадотропна дія: циптотерон ацетат є дуже потужним без метаболічних та судинних ефектів. Інші молекули менш антигонадотропні. Ознаки гіпоестрогенії можуть бути пов'язані з цими методами лікування; тоді призначається введення естрадіолу.
Для естроген-прогестинів та макродозованих норстероїдів:
. Ліпідно-вуглеводний баланс раніше, через 3,6 місяця, потім через 2 роки.
. Клінічний моніторинг для адаптації розглянутої контрацепції до клініки пацієнта.
Мікропрогестагени: перевірити наявність ознак дистрофії яєчників
Вагітні та норпрегани: ознаки гіпоестрогенії.
Елементи ECN
Фізіопатологічне нагадування
Контрацептиви є антигонадотропними, тому пригнічують секрецію ФСГ/ЛГ, уповільнюючи частоту ГнРГ. Таким чином, розвиток фолікулів антагонізується, як і секреція статевих залоз гонад, естрадіолу (Е2) та прогестерону (Р). Стероїди, що містяться в таблетках, мають естрогенну та прогестаційну активність, яка компенсує відсутність секреції яєчників.
Існуючі ліки
Класифікація таблеток (Таблиця I)
- згідно з вміст етинілестрадіолу:
. > 50 мкг: макродозовані таблетки
. = 50 мкг: таблетки в нормальних дозах
. покоління, сильніше антигонадотропне, ніж попередні, і тому застосовується при менших дозах. Прогестини 3-го покоління були розроблені з метою зменшення побічних ефектів судинних артерій від комбінацій естроген-гестаген, частково пов’язаних з андрогенною силою норстероїдів. Їх трохи сильніша антигонадотропна дія дає змогу зменшити їх вміст у комбінаціях естроген-гестаген. Ці молекули є гонанами, як норгестрел, але теоретично були б менш андрогенними. Це дезогестрел, гестоден та норгестимат. Утворені таким чином асоціації з етінілестрадіолом відносно естрогенні (дезогестрел) або збалансовані (гестоден). Це більш естрогенне середовище могло б пояснити їх більш помітну дію на венозний тромбоз, не маючи можливості виявити сприятливий ефект на артеріальному рівні.
- згідно з режим адміністрування естрогени та прогестини:
. комбіновані (або однофазні) таблетки, де склад таблеток фіксований протягом циклу
. двофазні таблетки або 2 типи таблеток різного складу існують протягом циклу
. трифазні таблетки з 3 видами таблеток
. послідовні таблетки, де етинілестрадіол дають самостійно протягом 7-14 днів, а потім у комбінації з прогестином
- відповідно до відносного змісту в естроген і в гестаген:
. переважно естрогенні таблетки = естрогенний "клімат"
. прогестин-домінантні таблетки: прогестин-домінантні таблетки
. збалансовані таблетки.
Вагітні прогестини: хлормадінон ацетат, Lutéran® cps 5/10 мг, ципротерон ацетат, Androcur®, cps 50 мг
Прогестини норпрегнани: номегестрол ацетат, Lutényl®, 5 мг на добу, промегестон, Surgestone®, 125,250 та 500 мг на добу
Ранок після таблетки:
- Norlevo ®: 750 мг x 2 капсули в 1 дозі або 2 дози через 12 годин
- Тетрагінон®: 50 мг етинілестрадіолу + 500 мг норгестрелу: 2 куб.х2 у 2 дози з інтервалом 12 годин
ЕЕ: 30, потім 40, потім 30 мкг
Нормативна оцінка: 180, потім 215, потім 250 мкг
Механізми дії різних молекул
Антигонадотропну дію (див. Фармакодинаміку)
Змінна від одного продукту до іншого і від однієї жінки до іншої.
Периферичні прогестаційні дії: коагуляція слизу, зниження моторики труб, атрофія ендометрія.
МЕХАНІЗМИ СУДОВОГО РИЗИКУ.
Естропрогестагени мають метаболічну дію, яка разом із власною дією на судини та згортанням збільшує судинний ризик.
На стінку судини діє синтетичний естроген, який не має жодної з характеристик атеросклерозу. Ці ураження утворюються швидко і пояснюють ранні випадки на таблетках. Інший механізм залишається вірогідним, що пояснює довгострокове збільшення серцево-судинного ризику. Тоді це буде посиленням атероми залежно від метаболічних факторів. Однак механізм дії в даний час вважається по суті тромбоемболічним.
Пероральні контрацептиви модифікують класичні маркери судинного ризику відповідно до дозозалежного ефекту. Зміни менш помітні після зменшення дози стероїдів, але зберігаються і в основному пов'язані з етінілестрадіолом.
Метаболізм ліпідів: за це відповідають синтетичні естрогени
Þ підвищений синтез ЛПНЩ і, отже, збільшення тригліцеридів у плазмі. Норгероїди прогестинів здатні, якщо вони дуже андрогенні (як у випадку з норгестрелом), знижувати тригліцериди. Результат впливу на тригліцериди залежить від відносного потенціалу використовуваної таблетки.
Підвищення рівня ЛПВЩ-холестерину за рахунок зниження його очищення печінки. Норстероїдні прогестини мають зворотний ефект, корелюючий з андрогенною силою. Результат знову залежить від природи комбінації гестагену .
Metabolism Вуглеводневий обмін: естроген-гестагени погіршують толерантність до вуглеводів. Точний механізм їх дії залишається до кінця не вивченим (резистентність до інсуліну, стимуляція печінкового глюкогенезу.).
Þ Артеріальний тиск: підвищення систолічного та діастолічного тиску практично постійне під впливом естроген-гестагену (95% жінок). Сімейна історія гіпертонії схильна до цього ризику. Синтетичні естрогени індукують затримку води та натрію. Норстероїдні прогестини також несуть відповідальність .
Коагуляція: ризик тромбоемболії існує з перших місяців призначення естроген-гестагену і не може бути передбачений тестами на згортання крові. Синтетичні естрогени відповідають за гіперкоагуляцію у зв’язку з підвищеним синтезом факторів згортання крові та зменшенням природних антикоагулянтів (антитромбін III, білок S), печінкової дії. Вони також підвищують стійкість до набутого активованого білка С, таблетки 3-го покоління мають сильнішу дію, ніж ті, що містять норгестрел. Вплив гестагенних норстероїдів особливо слабо вивчений. Однак немає сумнівів у тому, що при високих дозах вони мають тромбоемболічний потенціал.
Þ Вплив на вагу: беруть участь кілька факторів: затримка води та натрію, анаболічні ефекти прогестинів, стимулювання апетиту естроген-гестагенами. Перед перебільшеним набором ваги необхідно шукати діабет або гіперліпідемію.
Нортероїди у високих дозах, схоже, мають приблизно такий самий метаболічний та судинний ефект, як таблетки естроген-прогестину. Вони є потужними антиестрогенними та антигонадотропними засобами, а тому представляють особливий інтерес у випадку естрогензалежних патологій: доброякісні мастопатії, ендометріоз,
у низьких дозах їх поведінка залишається нейтральною щодо проміжних маркерів судинного ризику. З іншого боку, вони мають часткові антигонадотропні ефекти при застосованих дозах, які пригнічують сплеск ЛГ та створюють дистрофію яєчників.
ципротерону ацетат є сильно антигонадотропним і, отже, гіпоестрогенним. Він є надзвичайно антиандрогенним і тому вказується при лікуванні гірсутизму. Його хороша метаболічна та судинна толерантність дозволяє застосовувати його жінкам, які мають протипоказання до естроген-прогестинів та норстероїдів, коли потрібен сильний антигонадотропний ефект. Зазвичай його комбінують з природним естрадіолом (перорально за відсутності метаболічної або позатравної патології в інших випадках), якщо не бажана глибока гіпоестрогенія (вовчак, ендометріоз).
Хлормадінон ацетат менш антигонадотропний і рідко вимагає комбінації естрадіолу.
- норпрегнани: Номегестролацетат є досить антиестрогенним і часто вимагає комбінації естрадіолу. Він може застосовуватися у випадках незначних метаболічних розладів, але не був повністю оцінений у випадку тромбозу в анамнезі або іншої судинної патології.
Корисні клінічні ефекти
Метою контрацепції є запобігання зачаттю. Гормональна контрацепція може запобігти розвитку фолікулів і, отже, овуляція (антигонадотропна дія, що здійснюється естроген-гестагенною або макродозованою контрацепцією гестагену) та/або надавати так званий периферичний ефект завдяки дії прогестинів (лише периферична дія для мікропрогестинів).
Контрацептиви можуть допомогти в лікуванні ознак клінічної гіперандрогенії (гірсутизм, вугрі, себорея) або естрогензалежних захворювань, за умови, що прогестини використовуються достатньо антигонадотропно.
Фармакодинаміка корисних клінічних ефектів
І естрадіол, і прогестерон чинять негативний ефект зворотного зв'язку на гонадотропіни на рівні гіпоталамусу через секрецію ендорфінів. Синтетичні стероїди, які мають повільніший метаболізм, мають більш потужну антигонадотропну дію, ніж природні стероїди. Антигонадотропну дію таблеток надає спільна комбінація етинілестрадіолу та гестагену з групи 19-норстероїдів.
Вміст синтетичних стероїдів поступово знижували для зменшення судинних катастроф. Етінілестрадіол збільшився зі 100 мг до 15-20 мг/таб.
Також зменшено дозування прогестинів та змінено їх склад, щоб забезпечити більше антигонадотропних продуктів (див. Існуючі препарати). ==> Це має наслідком зменшення антигонадотропної дії препаратів. У таблетках із високими дозами фолікулярний розвиток не спостерігався. З міні-дозами таблеток спостерігається стійкий фолікулярний розвиток у різній кількості випадків (15-20%); що призводить до болю в животі тазу, кровотечі, мастодинії або навіть функціональної кісти яєчника.
Прогестини діють шляхом згортання слизу, атрофії ендометрія та зниження моторики труб.
Міні-дози таблетки починають приймати в 1-й день першого циклу лікування з щоденним прийомом, протягом 21 дня, припиняють протягом 7 днів. Одну таблетку, що містить 15 мг, приймають 24 дні і припиняють 5 днів. Якщо ви забули ≤12 годин, таблетку можна взяти назад. Забуття більше 12 годин повинно включати механічну контрацепцію до наступного періоду, крім прийому таблеток. Таблетки із звичайною дозою починають прийматися на 5-й день циклу, продовжують протягом 21 дня та переривають на 7 днів.
- макродози: у антигодатропних дозах спосіб їх дії такий, як описаний для таблеток естроген-прогестину. Однак антигонадотропна сила різних використовуваних молекул коливається в рекомендованих дозах:
- 19-норстероїди - найпотужніші антигонадотропи, які зазвичай призначають по 10 мг/добу, з 8 по 25 день циклу.
- Вагітні: ципротерону ацетат дуже антигонадотропний, хлормадинону ацетат менше.
- Норпрегнани: Номегестролацетат виявляється більш антигонадотропним, ніж промегестон. Ці продукти несумісні з антигонадотропними властивостями, і у деяких пацієнтів можливий втеча, ймовірно, через змінну біодоступність стероїдів. (Джерела мінливості у відповіді)
-Низькі дози прогестинів або мікропрогестинів: спосіб їх дії теоретично лише периферичний. Однак існує частковий антигонадотропний ефект, який пригнічує сплеск ЛГ і створює приблизно в кожному другому випадку дистрофію яєчників, що знижує її гінекологічну толерантність. Останній народжений на основі 3-кето-дезогестрелу трохи потужніший за попередні і тому пригнічує овуляцію в більшості випадків, але з стійким фолікулом або функціональною кістою у 2/3 випадків (існують різні препарати).
Клінічно корисні фармакокінетичні характеристики
Синтетичні стероїди, що застосовуються всередину, проходять ентерогепатичний цикл; відбувається накопичення в мікросомах печінки, що пояснює описаний метаболічний та судинний вплив. Етінілестрадіол катаболізується до гідроксильованих похідних за участю цитохромів P450, здатність яких варіюється у кожної жінки; норстероїдні прогестини можуть уповільнити цю катаболізацію, особливо ті, що належать до третього покоління, що, у деяких жінок, підсилює дію етінілестрадіолу та може пояснити венозний тромбоз. Кількість поглиненої та метаболізованої речовини змінюється: варіація в травному всмоктуванні (втручання з боку флори?), Різниця в метаболізмі печінки.
Імплантат - це пристрій, який безперервно виділяє 3 кето-дезогестрел у кров без переважного печінкового проходження. Кількість, що виділяється, поступово зменшується, що пояснює спостереження за овуляціями через певний час; безперервні пологи пояснюють, що для подібних концентрацій він є більш ефективним, ніж при еквівалентному пероральному прийомі (мікропрогестагени); його поміщають у підшкірну дельтоподібну складку і залишають на місці на 3 роки; його можна видалити у разі побічних ефектів
Джерело мінливості відповіді
Фармакокінетика синтетичних стероїдів є різною; ці відмінності в рівнях плазми, що спостерігаються, пов’язані з травною абсорбцією та печінковим метаболізмом (роль цитохромів P450). Існує зв’язування альбумінів стероїдів. Деякі дослідження показують, що зміна травної флори, пов’язане із застосуванням антибіотиків, може зменшити травневу абсорбцію стероїдів.
Дуже важливим фактором є взаємодія з молекулами індуктора ферментів, які прискорюють катаболізацію етинілестрадіолу. В основному це барбітурати, гідантоїни, гризеофулін, Теґретол®. Потім необхідно збільшити кількість введених контрацептивів: наприклад, вводити по 1 таблетці вранці та ввечері замість 1 таблетки/24 год і перевіряти, вимірюючи плазмовий естрадіол двічі на місяць (1-й та 3-й тиждень контрацептиву щонайменше 2 цикли), що яєчник правильно гальмується (E2