Кріоглобулінемія Ревматологія Посібник із захворювань

ревматологія

цироглобулінемія це характеризується? наявністю в крові кріоглобулінів, таблеток сиалісу, аномальних білків, які осідають? оборотні при підтримці плазми? при температурі нижче 37 градусів Цельсія і знову стає розчинним, якщо кров повертається до нормальної температури?.

Кріоглобуліни можуть зв'язуватися з фракціями комплементу або іншими пептидами і можуть утворювати імунні комплекси. Вони не є специфічними для певного стану, але можуть виникати при різних пухлинних, запальних або гематологічних захворюваннях. Осадження кріоглобулінів у вигляді імунних комплексів у стінці дрібних і середніх судин забезпечує досягнення кріоглобулінемічного васкуліту. Існує 3 основних типи кріоглобулінів: тип I - характерний для моноклональних гаммопатій (IgG або IgM) від макроглобулінемії Вальденстрема або множинної мієломи (моноклональна кріоглобулінемія з IgA або лише легкими ланцюгами рідко описується), тип II та III - які, на відміну моноклональні композиції типу I, вважаються "змішаними" завдяки складу IgG і IgM. У більшості випадків кріогобулінемії II типу (90% пов’язано з інфекцією вірусу гепатиту С), кріопротеїни складаються з моноклональних IgM та поліклональних IgG. Випадки кріоглобулінемії II типу, не асоційованої з ВГС-інфекцією, називаються суттєвою змішаною кріоглобулінемією (хоча вони з великою часткою ймовірності пов’язані з іншою невизначеною вірусною інфекцією). Кріоглобулінемія типу III, що характеризується поліклональними IgG та IgM, асоціюється з хронічними запальними захворюваннями (інфекції, аутоімунні захворювання).

Поширеність есенціальної змішаної кріоглобулінемії становить 1: 100 000 (існуючі дані, як вважають, занижують фактичну поширеність, оскільки кріоглобулінемія часто повідомляється у зовні здорових осіб). Співвідношення жінок і чоловіків становить 3: 1. Середній вік при постановці діагнозу - 42-52 роки. В даний час вважається, що поширеність есенціальної змішаної кріоглобулінемії тісно пов’язана з поширеністю інфекції HCV.

Кріоглобуліни не є специфічними для конкретного захворювання: кріоглобуліни I типу не активують каскад комплементу (тому вони пов’язані з нормальною комплементемією) і виникають при лімфопроліферативних розладах (множинна мієлома, первинна макроглобулінемія Вальденстрема), новоутвореннях (лейкемії, лімфоми) та синдромах що призводить до судинного осаду в мікроциркуляції кінцівок, ока або мозку). Кріоглобуліни типу II і III здатні зв'язувати комплемент, асоціюються з хронічним гепатитом (особливо HCV), васкулітом дрібних судин (нодозний поліартеріїт, асоційований з гепатитом B, пурпурою Геноха-Шонлейна), аутоімунними захворюваннями (ревматоїдний артрит), захворювання сполучної тканини (системний червоний вовчак, синдром Шегена).

Кріоглобулінемія також може бути виявлена ​​при пневмонії з мікоплазмами, кокцидіоїдомікозі, малярії, токсоплазмозі, вірусних інфекціях (цитомегаловірус, вірус Епштейна-Барра, ВІЛ, аденовіруси), сифілісі, хворобі Лайма, проказі, гарячці Q, бруцельозі, ендокардиті, інфекції клітини волосся, хронічний лімфолейкоз, проліферативний гломерулонефрит, поствакцинація (експериментальна після пневмококової вакцини).

За складом кріоглобулінемії класифікують на 3 типи:

Характеристика

моноклональні імуноглобуліни, зазвичай типу IgM

Він складається з одного моноклонального імуноглобуліну типу IgM (іноді лише легких ланцюгів), який може виводитися із сечею або накопичуватися в сироватці у разі ниркової недостатності.

Це пов’язано зі злоякісними та гематологічними захворюваннями (множинна мієлома, макроглубулінемія Вальденстрема, лімфома В).

Моноклональні імуноглобуліни типу IgM та поліклонали IgG типу

Він має поліклональний компонент - IgG, і моноклональний - IgM, який має функцію ревматоїдного фактора. IgM може розпізнавати інтактний IgG або лише Fab/Fc області фрагментів IgG.

Це пов’язано з вірусним гепатитом С (> 80% випадків).

поліклональні імуноглобуліни типу IgM та IgG

Він схожий на кріоглобулінемію II типу, за винятком того, що він складається з IgM та IgM поліклональних імуноглобулінів.

При типах II та III кріоглобулінемії (так званої змішаної есенціальної кріоглобулінемії) компонент IgM має активність ревматоїдного фактора (він зв’язується з Fc-частиною IgG), що робить всіх пацієнтів із цими станами позитивними на ревматоїдний фактор (часто створюючи діагностичну плутанину). при ревматоїдному артриті). У 2006 році було виявлено, що існує ряд кріоглобулінів, що мають неоднорідний склад (олігоклональний IgM та сліди поліклональних імуноглобулінів) та імунохімічну структуру, яку не можна включити в жоден з 3 класів, саме тому їх класифікація була запропонована як варіант. II, III.

Кріоглобулінемію також можна класифікувати на основі асоціації синдрому з основним захворюванням:

  • есенціальна (ідіопатична) кріоглобулінемія, яка не пов’язана з жодним захворюванням
  • вторинна кріоглобулінемія, пов’язана з лімфопроліферативним, аутоімунним або інфекційним захворюванням (наприклад, ВГС)
  • змішані

  • кріоглобулінемія I типу: системні ознаки та симптоми васкуліту, синдром гіпервіскозності з неврологічними проявами (запаморочення, сплутаність свідомості, головний біль, інсульт), судинний застій (livedo reticularis, акроціаноз, гангрена пальця), пошкодження серця, тромботичні явища капіляроскопічні аномалії (розширення, укорочення, аномалії орієнтації або капілярний неоангіогенез в нігтьовому ложі).
  • кріоглобулінемія II або III типу: судинна пурпура (вторинна по відношенню до васкуліту дрібних судин), артралгії (болі в суглобах), особливо в проксимальних міжфалангових суглобах, п'ястно-фалангових, колінних і гомілковостопних суглобах, міалгії (м’язові болі), гломерулонефрит, шкірна мембранопроліферативна (вторинний щодо васкуліту середніх судин).

При фізичному огляді та параклінічних випробуваннях можна виявити:

  • шкірні прояви: ішемічний некроз (40% при типі I, 0-20% при змішаному типі), пальпується пурпура (15% при типі I, 80% при змішаному типі), лівоїдний васкуліт (1% при типі I, 14% при типі III), індукована холодом кропив'янка (15% у I типу, 10% у III типу), спікели гіперкератозу в місцях, що піддаються холоду, акроціаноз, капіляроскопічні порушення в нігтьовому ложі
  • легеневі прояви: задишка, кашель, плевральний випіт, плеврит, бронхоектази
  • шлунково-кишкові прояви: біль у животі, кровотеча, гепатомегалія або стигми цирозу печінки (долонна еритема, колатеральний кровообіг по флангах, зірчасті ангіоми - «судинні зірки»), спленомегалія.
  • ниркові прояви: реноваскулярна гіпертензія, нефротична протеїнурія з набряками, внутрішньосвітлові відкладення кріоглобуліну.
  • суглобові прояви: артралгії (5% при типі I, 20-58% при змішаному типі), відвертий артрит та прогресуючі деформації суглобів (рідко)
  • прояви центральної нервової системи: сенсомоторна нейропатія, порушення зору, церебральний псевдотумор, інсульт
  • інші прояви: лихоманка

Точним діагнозом є прицільна біопсія ураженого органу (наприклад, шкіри, нирок). Аналіз мікроскопії полярного світла фіолетових вогнищ показує лейкоцитокластичний васкуліт. Пряма імунофлюоресценція виділяє різні типи імуноглобулінів та відкладень комплементу, залежно від типу кріоглобулінемії (наприклад, виявлені відкладення типу II IgG, IgM та компонентів комплементу). Біопсія нирок у хворих на кріоглобулінемічний гломерулонефрит демонструє мембранопроліферативний характер, який необхідно диференціювати від вовчакового нефриту (іншого захворювання, при якому імунні комплекси відіграють важливу роль). Якщо біопсію зробити не вдається, серологічний тест може бути красномовним.

Метод визначення кріоглобулінів

Кров, зібрану для визначення присутності кріоглобулінів, слід підтримувати при температурі тіла до її згортання. Потім зразок центрифугують і видаляють згусток крові. Потім залишок сироватки підтримують при 4 градусах Цельсія протягом декількох годин-днів, поки не спостерігаються опади (тип I зазвичай випадає в осад у перші 24 години при концентрації вище 5 мг/мл, а типу III може знадобитися 7 днів до випадання опадів, при концентраціях нижче 1 мг/мл). Зразок знову центрифугують і згодом аналізують кріокрит (об'єм осаду, виражений як відсоток сироватки, зайнятий кріопреципітатом), за допомогою спектрофотометрії (для визначення концентрації) та імунохімії (для визначення компонентів кріоглобуліну). Помилково негативні результати часто зустрічаються в лабораторіях, де бракує досвіду отримання та обробки зразків крові для визначення кріоглобулінів сироватки крові.

Неспецифічні серологічні тести на кріоглобулінемію II або III можуть бути корисними: першим свідченням наявності змішаної кріоглобулінемії є надзвичайно низький (майже не виявляється) рівень С4. Крім того, оскільки моноклональний компонент кріоглобулінемії II типу майже незмінно має ревматоїдний фактор, пацієнти будуть серопозитивними до ВЧ. Хоча титр ревматоїдного фактора корелює з навантаженням імуноглобуліну у пацієнтів з кріоглобулінемією і може використовуватися для спостереження за пацієнтами, клінічні симптоми погано корелюють з рівнем FR або кріокриту. Титр 2-х параметрів залишається високим навіть після того, як захворювання стає нерухомим після лікування, саме тому його не слід використовувати як терапевтичний орієнтир.

Реактиви гострої фази, такі як ШОЕ та С-реактивний білок, підвищені у пацієнтів із кріоглобулінемією (у пацієнтів із типом І ШОЕ може значно збільшитися через надлишок циркулюючих імуноглобулінів).

Іншими корисними параклінічними тестами є: аналіз крові (може виявляти анемію та, у разі супутньої інфекції або лейкемії, лейкоцитоз), підсумок сечі (підкреслює ураження нирок), тести функції печінки (показує цитоліз печінки, у цьому випадку буде проведена вірусна серологія ), ANA - антинуклеарні антитіла (позитивні у разі колагенозу), гіпокомплементемія (особливо низький рівень С4), електрофорез білка в сироватці та сечі (з підозрою на моноклональну гаммапатію), в’язкість крові.

Імажистично, рентгенографія органів грудної клітки може виявити інтерстиціальний або плевральний випіт, ехокардіографія - інфекційний ендокардит, а ангіографія - васкуліт (що підтверджується біоптично). КТ рекомендується проводити лише у разі підозри на новоутворення.

Диференціальний діагноз ставлять: антифосфоліпідний синдром, вірусний гепатит (A, B, C), хронічний лімфолейкоз, синдром Чурга-Стросса, цироз печінки, гігантоклітинний артеріїт (скроневий артеріїт Хортона), гострий гломерулонефрит, гломерулонефрит, уремічний гемолітичний синдром, неходжкінська лімфома, мікроскопічний поліангіїт, множинна мієлома, вузловий поліартеріїт, саркоїдоз, сироваткова хвороба, системний червоний вовчак, гіпергамаглобулінемія Вальденстрема.

Лікування основного захворювання є оптимальним підходом, який забезпечує тривале вирішення проблеми. Одночасно ми намагатимемось обмежити випадання кріоглобулінів та запальний процес, вторинний до зберігання імунних комплексів у судинних стінках. Безсимптомна кріоглобулінемія не потребує лікування. Деякі автори рекомендують відкласти терапевтичне втручання до появи неврологічних або ниркових проявів. Вторинна кріоглобулінемія найкраще контролюється лікуванням основного захворювання. В іншому випадку кріоглобулінемія лікується імунодепресантами.

Медикаментозне лікування може включати:

  • нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) - у пацієнтів з артралгіями
  • імунодепресанти: кортикостероїди, циклофосфамід (Цитоксан, Ендоксан), азатіоприн (Імуран), хлорамбуцил - у разі васкуліту, ураження нирок, шкіри або неврологічних захворювань
  • плазмаферез - зарезервований для важких ускладнень, що загрожують життю внаслідок кріопреципітації або гіпервіскозності крові; для зменшення вироблення імуноглобуліну рекомендується одночасне введення високих доз кортикостероїдів та цитотоксичних засобів.
  • інтерферон пегілат альфа (пег-ІФН) та рибавірин - у пацієнтів із гепатитом С-асоційованою кріоглобулінемією; також були зареєстровані сприятливі результати у пацієнтів з низькоякісними лімфомами (нерозвиненими лімфомами) та хронічними мієлолейкозами
  • ентекавір - у пацієнтів з гепатитом В-асоційованою кріоглобулінемією
  • ритуксимаб - при кріоглобулінеміях з васкулітичними явищами, периферичною нейропатією, артралгіями, В-клітинними лімфомами, нирковою недостатністю

  • ішемічні події
  • інсульт, судоми, кома
  • сліпота
  • інфаркт міокарда, перикардит, застійна серцева недостатність
  • дихальний дистрес
  • шлунково-кишкові кровотечі
  • гостра ниркова недостатність
  • некроз шкіри, гангрена

Прогноз кріоглобулінемії залежить від основного захворювання (наприклад, неходжкінська лімфома, вірус хронічного гепатиту С). Середня виживаність становить 50% через 10 років після постановки діагнозу. Інфекції та пошкодження серцево-судинної системи є основними факторами захворюваності. Рівень виживання при кріоглобулінеміях з нирковою недостатністю становить 60% через 5 років та 30% через 7 років; приблизно 1/3 пацієнтів вступають у клінічну ремісію, решта мають повільну прогресуючу еволюцію з періодичними загостреннями.