L; інгібування r; cepteur de l; EGF на r імунних клітинах; дует l; атх; roscl; рожевий

Лінда Зебудж, 1 П'єр-Луї Таро, 1 та Хафід Ейт-Уфелла 1, 2 *

імунних

Ключові слова MeSH: тварини, атеросклероз, рецептори ErbB, люди, лейкоцити, інгібітори протеїнкінази, медикаментозне лікування, імунологія, метаболізм, антагоністи та інгібітори, фармакологія

(→) Див. Синтез М. Хамзе та ін., М/с n ° 10, жовтень 2014 р., Сторінка 874

У сукупності ці дані дозволяють припустити, що EGF-R бере участь у патофізіології атеросклерозу. Однак його точна роль у діяльності запальних клітин невідома, як і проатерогенні патофізіологічні механізми, які він регулює.

Ми підтвердили, що EGF-R експресується в атеросклеротичних бляшках мишей Ldlr -/- (дефіциту ліпопротеїнових рецепторів низької щільності) на ранній стадії судинних захворювань (тобто через 4 тижні дієти з високим вмістом білка). Жиру). EGF-R та специфічний маркер для моноцитів/макрофагів (MOMA-2) та Т-клітин колокалізуються шляхом імунофлюоресценції (рис. 1) [10]. На більш запущеній стадії захворювання експресія EGF-R в атеросклеротичних бляшках більша, переважно локалізована навколо некротичного ядра, яке багате апоптотичним сміттям і кристалами холестерину [11].

Фармакологічне інгібування EGF-R

Для оцінки ролі EGF-R в атерогенезі ми використовували специфічний фармакологічний інгібітор активності EGF-R тирозинкінази, ерлотиніб. Ми показали, що тривале пероральне лікування ерлотинібом мишей з дефіцитом ліпопротеїнових рецепторів низької щільності (Ldlr -/-), які отримували дієту з високим вмістом жиру, суттєво знижувало розвиток та прогресування атеросклерозу в організмі. Рівень аортального синуса та вздовж торакоабдомінальна аорта, без впливу на холестеринемію [10].

Лікування впливає на системну імунну відповідь і, більш конкретно, на адаптивну відповідь, оскільки CD4 + Т-лімфоцити селезінки мишей, які отримували ерлотиніб, проліферують менше ex vivo і виробляють менше цитокінів, таких як IL-2 (інтерлейкін-2), IL-4 та IFN-γ (інтерферон-γ). In vitro інкубація CD4 + Т-лімфоцитів миші зі специфічним фармакологічним інгібітором активності тирозинкінази EGF-R зменшує проліферацію клітин та вироблення цитокінів залежно від дози, не викликаючи апоптозу. Ці дані підтверджені щодо Т-лімфоцитів людини [10].

Специфічна делеція EGF-R у Т-лімфоцитах CD4 +

Використовуючи систему Cre-Lox 1, ми створили лінію миші зі специфічною делецією гена, що кодує EGF-R, у CD4 + Т-лімфоцитах (Cd4Cre + Egf-r lox/lox). Для вивчення наслідків цього дефіциту для атеросклерозу ми використовували химерну модель. Мишей Ldlr -/- опромінювали, а потім трансплантували шнуром, виділеним від мишей Cd4Cre + Egf-r lox/lox 2, або від мишей Cd4Cre + Egf-r +/+. Специфічний дефіцит EGF-R на CD4 + Т-лімфоцитах зменшує їх активацію (оцінюється за експресією CD69 та CD44 з високим рівнем), їх проліферацію in vivo та ex vivo, продукцію про-атерогенних цитокінів, таких як IFN-γ, та їх міграційну здатність при судинних ураженнях. Нарешті, ми показали, що специфічний дефіцит EGF-R на CD4 + Т-лімфоцитах зменшував розвиток атеросклерозу в різний час (4, 6 і 12 тижнів дієти з високим вмістом жиру), не впливаючи на холестеринемію (рис. 2) [10].

Специфічна делеція EGF-R у мієлоїдних клітинах

Для конкретного вивчення ролі EGF-R, вираженого моноцитами/макрофагами в контексті атеросклерозу, ми створили лінію миші LysMCre + Egf-r lox/lox. Той самий експериментальний підхід, як і раніше описаний, застосовували з Ldlr -/- химерними мишами, опроміненими та трансплантованими кістковим мозком мишей LysMCre + Egf-r lox/lox або LysMCre - Egf-r lox/lox контрольних мишей. Інвалідація EGF-R на мієлоїдних клітинах індукує зменшення розміру атеросклеротичних уражень приблизно на 43% через 4 тижні дієти з високим вмістом жиру, не впливаючи на холестеринемію. Зменшення розміру нальоту також спостерігалося на більш запущених стадіях судинних захворювань (після 7 та 12 тижнів дієти з високим вмістом жиру) [11].

EGF-R експресується мієлоїдними клітинами і Т-лімфоцитами. Його фармакологічне гальмування або генетичний дефіцит на мишачих моделях зменшує прозапальну та проатерогенну активність макрофагів, індукує анергію Т-лімфоцитів і в кінцевому рахунку зменшує розвиток та прогресування експериментального атеросклерозу.

Ці результати обнадіюють на серцево-судинному рівні щодо використання інгібіторів EGF-R у хворих на рак і навіть припускають, що ці молекули можна використовувати як імуномодулююче лікування серцево-судинних захворювань.

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.