L; викл; транс-кишковий холес; рол (TICE)

Клер Бланшар, 1 # Франсуа Моро, 1 # Бертран Каріу, 1 і Седрі Ле 1 травня *

Донедавна гепатобіліарний шлях вважався єдиним шляхом елімінації холестерину з крові (рис. 1). Це поглинається печінкою, а потім виводиться з жовчю за допомогою загальної жовчної протоки, у вигляді холестерину або після його перетворення в жовчні кислоти. Потрапляючи в кишечник, холестерин або реабсорбується (близько 50%), або виводиться з фекаліями.

У 2007 році голландська команда Гройна вперше продемонструвала існування черезкишкової екскреції холестерину в крові (TICE) (рис. 1) [8]. Дослідники створили шунтування жовчної протоки і перфузували просвіт кишечника ізоосмотичним розчином, що містить акцептори холестерину; потім вони вимірювали через 30 хвилин після внутрішньовенного введення радіоактивного холестерину його появу в кишкових перфузатах. Нарешті, ця сама група показала, що TICE в основному активний в проксимальній частині кишечника; автори підрахували, що у мишей C57BL6 33% холестерину у фекаліях надходить із TICE, тоді як 17% надходить із жовчної протоки. Ці результати роблять TICE головним шляхом виведення холестерину з організму [9]. Однак відносний внесок цього шляху в екскрецію холестерину з калом, ймовірно, залежить від генетичного фону досліджуваної миші; у мишей FVB (тип вірусу друга) вміст TICE становив би 20% [6].

В даний час молекулярні механізми, що регулюють цей метаболічний шлях, залишаються погано охарактеризованими. Цей огляд узагальнює знання, наявні в даний час на основі ДВЗЯІ.

Завдяки своїй гідрофобності холестерин циркулює в крові у сферичних молекулярних комплексах, що складаються з ліпідів та білків (аполіпопротеїни, Apo), які називаються ліпопротеїнами. Існує два основних класи ліпопротеїдів: ліпопротеїни Apo-B (хіломікрони, ЛПНЩ [ліпопротеїни дуже низької щільності], ЛПНЩ) та ліпопротеїни Apo-A (ЛПВЩ, ліпопротеїни високої щільності).

Рецептор поглинача класу BI (SRBI), який, як відомо, взаємодіє з ЛПНЩ та ЛПВЩ, експресується на апікальному та базолатеральному рівні ентероцитів. Ван дер Вельде та ін. показали, що миші FVB, які харчуються гіперліпідною або західною дієтою, мають значно підвищений ICRT порівняно з мишами, яким піддавали контрольну дієту [15] (див. нижче), і ці дієти також індукують кишкову експресію SRBI [15]. З огляду на це співвідношення, автори припустили, що SRBI може брати активну участь у ДВЗЯІ. Однак у нокаутованих (KO) мишей SRBI TICE або не модифікований [14], або значно збільшений [15]. Подібним чином, надмірна експресія SRBI у мишей з дефіцитною екскрецією холестерину з жовчю не мала значного впливу на екскрецію холестерину у фекаліях [16]. Ці результати свідчать про те, що SRBI не відіграє великої ролі в діяльності TICE. Крім того, також можливо, що загальний дефіцит SRBI компенсується іншими білками, експресованими на базолатеральному полюсі.

Рецептор ЛПНЩ (ЛПНЩ) експресується в базолатеральній мембрані ентероцитів, де забезпечує більшу частину засвоєння ЛПНЩ ентероцитами у гризунів (рис. 2) [10]. Миші з дефіцитом пропротеїнової конвертази субтилізину кексину типу 9 (миші PCSK9), природним інгібітором ЛПНЩ, характеризуються високою кількістю кишкової ЛПНЩ та суттєво підвищеною ІКРТ порівняно з дикими мишами [10]. І навпаки, ін’єкція рекомбінантного білка PCSK9 у цих дефіцитних мишей погіршує рівень ЛПНЩ у кишечнику та зменшує ІКРТ на 35%. Інгібуючий ефект PCSK9 на TICE залежить від LDLR, оскільки цього не спостерігалося у мишей LDLR-KO [10]. Одночасно статини, які збільшують експресію LDLR, стимулюють TICE у диких мишей, але не мають ефекту у мишей LDLR-KO. Ці результати свідчать про те, що LDLR є ключовим гравцем у TICE, оскільки гостра модуляція його вираження змінює рівні TICE. Однак несподівано дефіцит LDLR у мишей не зменшує TICE, але, як правило, збільшує його, що передбачає встановлення альтернативних довгострокових шляхів компенсації, які залишається визначити [10].