Латентне зараження М
резюме
За підрахунками, третина населення земної кулі приховано інфікована мікобактеріями туберкульозу і, отже, має ризик реактивації. Важливість цієї хвороби у Швейцарії часто залишається поза увагою. Діагностика та профілактика все ще недостатньо практикуються, особливо у людей із підвищеним ризиком реактивації туберкульозу внаслідок імуносупресії. Тести IGRA (аналіз вивільнення інтерферону-гамми) замінюють тест Манту для діагностики прихованого туберкульозу у дорослих. Поточні рекомендації досі полягають у профілактичному лікуванні випадків прихованої туберкульозної інфекції дев’ятьма місяцями ізоніазиду, однак лікування рифампіцином протягом чотирьох місяців, представлене в даний час як альтернативний варіант, пропонує перевагу кращого дотримання лікування та `` вигідну економічну вигоду співвідношення.
Вступ
Інфекція мікобактеріями туберкульозу (MTB) залишається загрозою для світового населення, і боротьба з цією інфекційною хворобою є проблемою 21 століття. За останніми оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), третина населення земної кулі інфікована МТБ і ризикує розвинути активну форму захворювання протягом свого життя. Глобальна захворюваність на активний туберкульоз (туберкульоз) оцінюється у дев'ять-десять мільйонів випадків на рік, спричиняючи від 1,5 до 2 мільйонів смертей, чверть з яких - у людей, що живуть з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).
Спрощена патофізіологія
МТБ-інфекція поширюється повітряно-крапельним шляхом, що містить бактерії з дихальних шляхів пацієнта з активним туберкульозом. Потім ці інфекційні краплі можуть бути вдихані сусідньою третьою стороною та залишатися в легеневих альвеолах, перш ніж фагоцитуватися альвеолярними макрофагами. 2 Місцева запальна реакція виникає тоді, коли інфіковані макрофаги викликають вербування мононуклеарних клітин із сусідніх судин. Ці нові клітини також є потенційними господарями туберкульозної палички і дозволяють локалізовану розмноження бактерій. Імунна відповідь, що виробляється в легеневих гангліях, дозволяє також набирати сенсибілізовані лімфоцити. Потім формується гранульома, яка є відмітною ознакою патологічного ознаки туберкульозу. Саме під час первинної інфекції відбувається первинне розповсюдження мікобактерій лімфатичним та/або гематогенним шляхом, що пояснює можливість ендо- та екстраторакальної реактивації.
Після впливу MTB 90% господарів залишатимуться безсимптомними протягом усього життя, тоді як 5% з них розвинуть активний туберкульоз протягом двох років після зараження. П'ять відсотків прихованих інфекцій можуть відновитись навіть через кілька десятиліть завдяки зниженню ефективності імунної системи (імуносесценція, супутні захворювання, таблиця 1), коінфекції ВІЛ, імунодепресивному лікуванню (зокрема: антифактору некрозу пухлини (проти -TNFα)).
Захворюваність та відносний ризик активного туберкульозу за різними факторами ризику
В ITBL хазяїн здатний контролювати проліферацію бацил, можливо, з мінливою ерадикацією. ITBL визначається демонстрацією сенсибілізації до мікобактеріальних білків і, отже, позитивним результатом у туберкуліновому тесті (Манту або TST для тесту на чутливість до туберкуліну) або в аналізі крові IGRA (аналіз вивільнення інтерферону-гма); за відсутності будь-яких клінічних симптомів, рентгенологічних відхилень або зростання мікобактерій на будь-яких зразках. Пацієнт на стадії прихованої інфекції за визначенням безсимптомний і не заразний.
Імунна відповідь проти МТБ залишається надзвичайно складною і досі зрозумілою лише частково. 5
Діагностичні методи для демонстрації прихованої туберкульозної інфекції
Зараз у нас є два діагностичних засоби для демонстрації прихованої туберкульозної інфекції (рисунок 1): туберкуліновий тест, де мікобактеріальні білки вводять внутрішньошкірно, та тести IGRA, за допомогою яких ми вимірюємо вивільнення інтерферону γ (IFN-γ ) з Т-лімфоцитів, стимульованих in vitro. Жоден з цих тестів не є достатнім для підтвердження або виключення діагнозу активного туберкульозу, якщо є клінічні або рентгенологічні підозри. Сподіваємось, у майбутньому зусилля дослідницьких лабораторій дозволять нам відрізнити приховану інфекцію від активної туберкульозу за допомогою аналізу крові. 7
Тест на чутливість до туберкуліну (TST) або тест Манту
Чутливість та специфічність туберкулінового тесту не є задовільними. Результат може бути хибнопозитивним при впливі мікобактерій навколишнього середовища або після вакцинації БЦЖ (Bacille Calmette-Guérin). І навпаки, результат може бути помилково негативним через тимчасовий клітинний імунодефіцит, зокрема під час вірусної інфекції, або коли час між тестом і впливом палички занадто короткий (як правило, менше восьми тижнів).
Аналізи крові
Тести IGRA засновані на вимірюванні in vitro вивільнення IFN-γ Т-лімфоцитами, стимульованими пептидами (ESAT-6, CFP-10 і TB 7.7 для одного з тестів, що продаються), специфічних для мікобактерій складного туберкульозу та відсутній у БЦЖ M. bovis (штам, що використовується для вакцинації БЦЖ), а також у більшості нетуберкульозних мікобактерій.
Тести IGRA мають чутливість, порівнянну з чутливістю до туберкулінового тесту у імунокомпетентних суб'єктів, але отримують більшу специфічність, особливо у суб'єктів, вакцинованих БЦЖ (табл. 2). Вони запобігають помилково позитивному тесту, викликаному зараженням нетуберкульозними мікобактеріями. Їх інтерпретація стандартизована і не залежить від читача тесту. Вони не виявляють підсилювального ефекту, тому їх можна повторити, не змінюючи інтерпретацію тесту. Однак подальші поздовжні дані підтвердять прогнозну цінність тестів IGRA. Німецьке дослідження продемонструвало позитивну прогностичну цінність активного туберкульозу, вищого порівняно з Манту. 8 Європейський консорціум TB-Net опублікував мета-аналіз, який, схоже, підтверджує ці результати. 9
Порівняння методів діагностики прихованої туберкульозної інфекції
Однак тести IGRA можуть бути не інтерпретовані, якщо зразок не містить живих лімфоцитів або коли їх неможливо стимулювати (технічна помилка, неправильний транспорт) або через виражену лімфопенію. Рівень IFN-γ, а також кількість стимульованих лімфоцитів може зменшуватися у тієї самої особи спонтанно або після протитуберкульозного лікування. Однак кількісна відповідь ІГРА не чітко корелює зі зменшенням кількості живих мікобактерій в організмі. Іноді тест IGRA може бути помилково позитивним, якщо його робити більше трьох днів після тесту Манту. 9 Це явище змушує віддавати перевагу прямому діагностичному підходу з ІГРА без попереднього тесту Манту у дорослих.
Дітям, особливо у віці до п’яти років, тести IGRA не рекомендуються через недостатню кількість клінічних даних або лише як доповнення до тесту на туберкулін.
Зареєстровані тести IGRA (аналіз вивільнення інтерферону-гамми)
Наразі два продані тести зареєстровані в Swissmedic і з’являються у списку тестів OFSP:
тест QuantiFERON-TB Gold/In Tube.
Ці аналізи крові дорожчі, ніж туберкулінові, і їх можна проводити лише в певних обладнаних лабораторіях.
Інтерпретація тесту
Результати тесту вказують на кількість IFN-γ у зразку крові (QuantiFERON-TB Gold/In Tube) або кількість лімфоцитів, що продукують IFN-γ після стимуляції (T-SPOT.TB). Для цих двох тестів результат інтерпретується як негативний, позитивний, невизначений (відсутність реакції на позитивний контроль або неспецифічна реакція на негативний контроль) або граничний (результат, близький до межі).
Основні показання до тесту (таблиця 3)
Показання для скринінгу за факторами ризику на приховану туберкульозну інфекцію
Ризик реактивації туберкульозу після лікування анти-ФНО збільшується в 10 разів до 25. 12 Європейський консенсус TBNET рекомендує проводити скринінг за допомогою IGRA перед початком лікування анти-ФНО, причому Манту залишається альтернативою у пацієнтів без вакцинації БЦЖ. Однак негативний тест IGRA не може виключити ITBL у імунодепресованого суб'єкта, і наслідки на стандартній рентгенограмі повинні призвести до профілактичного лікування.
Лікування прихованої туберкульозної інфекції
Метою лікування ЧМТ є знищення мікобактерій, які виживають в організмі після зараження. При правильному проведенні, він запобігає реактивації туберкульозу в 90% випадків у імунокомпетентного суб’єкта, отже, важливість лікаря первинної ланки у просуванні та дотриманні цієї профілактики.
Це буде вказано залежно від клінічного стану пацієнта (вік, фактори ризику для реактивації) та передбачуваної дати зараження (таблиця 4). Лікування ІТБЛ слід розпочинати лише тоді, коли активний туберкульоз виключений клінічним та рентгенологічним обстеженням (рентген грудної клітки), після позитивного тесту ІГРА або Манту.
Показання для лікування прихованої туберкульозної інфекції (ЧМТ) відповідно до ситуації ризику
Швейцарська ліга легенів (www.lung.ch) та Швейцарське товариство пневмологів публікують регулярні оновлення національних рекомендацій у цій галузі. Лікування показано в основному людям, які нещодавно були інфікованими та/або мають інші фактори ризику для реактивації туберкульозу. Для пацієнтів, які отримують імунодепресивну терапію з позитивним тестом IGRA, найчастіше рекомендується розпочинати лікування ТБЛ, якщо це можливо, за два-три тижні до імунодепресивної терапії.
Слід зазначити, що належним чином проведена профілактика значно знижує ризик реактивації, але не усуває його, особливо за наявності основних факторів ризику, таких як лікування анти-ФНО. 13
Способи лікування прихованої туберкульозної інфекції (Таблиця 5)
Порівняння різних схем лікування
Схема лікування, рекомендована Швейцарською лігою легенів 14, така:
щоденне споживання ізоніазиду 5 мг/кг (дорослі), максимальна доза - 300 мг/день протягом дев’яти місяців. Дев'ятимісячна рекомендація щодо лікування базується на новому аналізі витрат і вигод вже існуючих клінічних даних. Добавку вітаміну В6 слід вводити одночасно у разі вагітності, алкоголізму, недоїдання, ВІЛ-інфекції, хронічних захворювань печінки та немовлятам, які годують груддю. Людей, які перебувають на лікуванні від ІТБЛ, слід спостерігати щомісяця, щоб перевірити їх толерантність до лікування.
Інші альтернативні схеми:
рифампіцин: 10 мг/кг/день, максимальна доза 600 мг/день протягом чотирьох місяців. Здається, це лікування краще дотримується та краще підтримується, ніж лікування ізоніазидом, з кращою вигідністю. Однак це лікування робить оральні контрацептиви неефективними, знижує рівень метадону та взаємодіє з деякими антиретровірусними та антикоагулянтами.
Ізоніазид та рифампіцин у комбінації протягом трьох місяців. Ця схема запропонована у британських рекомендаціях, але її обґрунтованість на сьогодні недостатньо встановлена.
Співвідношення витрат і вигод різних методів лікування прихованої туберкульозної інфекції
Останні дані показують, що лікування рифампіцином протягом чотирьох місяців переноситься пацієнтами краще, ніж лікування ізоніазидом протягом дев’яти місяців, і що дотримання терапії краще. 15,17 Ризик гепатотоксичності, що спричиняє переривання або остаточне припинення лікування, значно зменшується цим чотиримісячним режимом. Також зменшується кількість контрольних відвідувань. Загалом, співвідношення витрат і вигод при лікуванні рифампіцином є вигіднішим, ніж при лікуванні ізоніазидом.
Висновок
Латентна туберкульозна інфекція є однією з цілей лікування туберкульозу, як у Швейцарії, так і в іншому світі. Тест Манту замінено аналізом крові IGRA за багатьма показаннями, але в деяких випадках залишається корисним. ITBL слід шукати у всіх ситуаціях, які обговорюються в цьому тексті, особливо у імунодепресивних суб'єктів. Хоча нинішні рекомендації продовжують лікувати будь-які нові випадки ЧМТ ізоніазидом протягом дев'яти місяців, нові дані вже змінили рекомендації щодо рифампіцину протягом чотирьох місяців у багатьох центрах, також покращуючи прихильність до лікування.
Практичні наслідки
> У будь-якому випадку прихованої туберкульозної інфекції (ЧМТ) існує ризик реактивації протягом життя, і його не слід тривіалізувати, особливо за наявності факторів ризику для реактивації
> Діагноз ЧМТ проводиться за допомогою тесту IGRA (аналіз вивільнення інтерферону-гамма) у дорослих. Тест IGRA не є частиною діагностичного процесу щодо підозри на активний туберкульоз
> Правильно проведене профілактичне лікування забезпечує високий рівень захисту від реактивації
> Лікування рифампіцином протягом чотирьох місяців має тенденцію замінити ізоніазид
Бібліографія
Анотація
За підрахунками, третина світового населення приховано інфікована мікобактеріями туберкульозу і, отже, має ризик реактивації. Вплив прихованого туберкульозу (ТБ) у Швейцарії часто залишають поза увагою. Діагностика та профілактика проводяться недостатньо, особливо для людей з підвищеним ризиком реактивації внаслідок імуносупресії. Аналізи вивільнення інтерферону-гамма замінюють шкірні проби на туберкульоз для діагностики прихованої інфекції у дорослих. Досі рекомендується профілактично лікувати випадок прихованої туберкульозної інфекції 9 місяцями ізоніазиду; однак терапія рифампіцином протягом 4 місяців, яка в даний час є альтернативним варіантом, пов'язана з поліпшенням прихильності та сприятливим співвідношенням витрат та вигод.