Лейкемія - симптоми, діагностика, терапія Жовтий список

Лейкемія - це група ракових захворювань кровотворної системи. Порівняно з іншими видами раку, лейкемія зустрічається досить рідко.

визначення

симптоми

Лейкемія описує групу ракових захворювань кровотворної системи, деякі з яких сильно відрізняються за частотою, причинами, варіантами лікування та перспективами зцілення.

Злоякісні клітини безконтрольно діляться та клонуються, що призводить до спалаху лейкемії. Вироджені незрілі лейкоцити витісняють інші компоненти крові. У деяких пацієнтів у крові значно збільшується кількість лейкоцитів, але кількість лейкоцитів також може бути нормальним або навіть низьким при діагностиці. Залежно від типу лейкоцитів, з яких виникають лейкозні клітини, розрізняють мієлоїдний та лімфатичний лейкози. Мієлоїдні лейкози починаються з попередників еритроцитів, тромбоцитів, гранулоцитів і моноцитів, лімфатичний лейкоз з клітин-попередників лімфоцитів.

Існує, по суті, гостра і хронічна форма обох типів лейкемії. Гострий лейкоз може виникнути в будь-якому віці. Вони розвиваються дуже швидко, зазвичай пов’язані з важкими симптомами, тому їх слід негайно лікувати. Лікування може вилікувати стан. Хронічні лейкемії, навпаки, є підступними захворюваннями, які часто залишаються непоміченими протягом більш тривалого періоду часу. Вилікувати часто неможливо.

По суті, можна розрізнити наступні чотири типи лейкемії:

Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) - як і дуже рідкісний волохатоклітинний лейкоз - класифікується як лейкоз через перебіг захворювання. В основному, однак, ці захворювання є особливими формами злоякісної лімфоми. Крім того, існують мієлодиспластичні синдроми (МДС) як попередники лейкемії, які можуть перерости в гострий лейкоз.
Далі інформація буде зосереджена в основному на гострому мієлоїдному лейкозі (ГМЛ).

ОМЛ зазвичай характеризується ураженням кісткового мозку 20% і більше. Захворювання можна розділити на різні підтипи. Класифікація FAB базується на морфологічних властивостях, класифікація ВООЗ на морфологічних, цито- та молекулярно-генетичних характеристиках.

Епідеміологія

Порівняно з іншими видами раку, лейкемії досить рідкісні: у Німеччині на них припадає близько 2,7% пухлинних захворювань у жінок та 3,1% пухлинних захворювань у чоловіків. Щороку в Німеччині 19,4 із 100 000 чоловіків та 14,1 із 100 000 жінок хворіють на лейкемію. Більшість із них (96%) - дорослі, 4% - діти до 15 років. Середній вік початку - 71 рік для чоловіків та 73 роки для жінок. Ризик захворювання у дітей зменшується із збільшенням віку і знову постійно зростає приблизно з 30 років. Розподіл за віковою групою відрізняється залежно від типу лейкемії.

Із загальної кількості 13700 людей, які у 2014 році захворіли на лейкемію, близько 10% мали ХМЛ, 50% ХЛЛ та 40% гострих форм ALL та AML.
Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) є найпоширенішою формою гострого лейкозу у дорослих і становить понад 80%, але становить лише п’яту частину всіх випадків у дітей до 15 років. При середньому віці близько 65 років при постановці діагнозу ОМЛ вважається хворобою людей похилого віку. Захворюваність на ЛМП становить близько 3,7 хвороб на 100 000 жителів на рік і зростає у пацієнтів віком від 70 до понад 100 випадків на 100 000 жителів.

причини

Лейкемії, як і інші види раку, розвиваються в результаті мутації генів. Ці зміни, ймовірно, не є спадковими при лейкемії, але виникають випадковим чином через певні схильності або впливи навколишнього середовища.

Вплив іонізуючого випромінювання, бензолів, тютюну, мінеральних нафтопродуктів, фарб, оксидів етилену, гербіцидів та пестицидів вважаються факторами ризику розвитку ПВК. Цитостатики, такі як алкілуючі агенти та інгібітори топоізомерази II (антрацикліни, антрахінони, епіподофілотоксини), є одними з найважливіших причин. Після використання алкилирующих агентів спостерігається початок лейкемії через 4-6 років та аберації на хромосомах 5 та/або 7, після застосування інгібіторів топоізомерази II - початок лейкемії через 1-3 роки і часто пов'язані з цим аберації смуги хромосоми 11 q23, але також збалансована транслокація t (1,17). Крім того, у активних курців на 40% вищий ризик захворювання.

Нерідкі випадки, коли ОМЛ пов’язана з мієлодиспластичним синдромом (МДС), наприклад, в анамнезі МДС або типової морфології МДС або цитогенетики.

Патогенез

Походженням АМЛ є патологічна проліферація клональних мієлоїдних клітин, які здебільшого належать до сильно проліферативного пулу попередників (тобто CD34 +/CD38 +) або, рідше, до пулу стовбурових клітин (тобто CD34 +/CD38-). Цей проліферуючий клон переростає здоровий кістковий мозок і призводить до виснаження здорового кровотворення з наслідками клінічних наслідків гранулоцитопенії, тромбоцитопенії та анемії. Можна спостерігати різні цитогенетичні аберації: На додаток до генних транслокацій, таких як транслокації t (8; 21), t (15; 17) або інверсія inv (16), є також чисельні зміни, такі як трисомія 8, моносомія 7 або складні зміни з більш ніж три хромосомні аберації, що повторюються в одному клоні. Хвороба може також складатися з генетично різних субклонів у пацієнта; частка клонів може змінюватися протягом хвороби.

Симптоми

Симптоми АМЛ зазвичай швидко розвиваються протягом декількох тижнів. Багато пацієнтів за короткий час почуваються в основному або повністю здоровими. Деякі пацієнти майже не мають симптомів, і лейкемія виявляється випадково під час планового дослідження крові.

Дуже поширені симптоми

  • Блідість, пов’язана з анемією, втому, втому, зниження працездатності, задишку, загальну слабкість та нездужання
  • Лейкопенія, пов’язана з лихоманкою та/або підвищеною сприйнятливістю до інфекцій
  • Біль у животі та втрата апетиту через ураження органу селезінкою та/або печінкою
  • Лейкоцитоз внаслідок перепродукції лімфатичних бластів.

Загальні симптоми

  • Кровотечі, пов'язані з тромбопенією, такі як петехії, гематоми, носові кровотечі, тривалі кровотечі, наприклад B. після візиту до стоматолога або після травм, тривалих менструальних періодів у жінок, рідко також мозкових крововиливів.
  • Набряк лімфатичних вузлів в області шиї, пахв або паху
  • Біль у суглобах та кістках від вибухів, що поширюються в кістках

Рідкісні симптоми

  • Інвазія головного мозку, спинного мозку або мозкових оболонок з такими неврологічними змінами, як головний біль, порушення зору, блювота або параліч нервів
  • Зміни шкіри та хлори (відкладення вибухів, наприклад, на шкірі або в кістковому мозку)
  • Задишка.

Близько 60% пацієнтів виявляють лейкоцитоз та лейкозні вибухи незалежно від кількості лейкоцитів. При лейкоцитозі понад 100 000/мкл існує ризик розвитку лейкостазу з гіпоксією, легеневим тінінням, крововиливами в сітківку та неврологічними симптомами (гематологічна невідкладна допомога). Рідше зустрічаються курси алейкемії з нормальним або навіть зниженим рівнем лейкоцитів, які частіше трапляються при вторинному або асоційованому з терапією ОМЛ. При мієломоноцитарній/монобластичній диференційованій АМЛ екстрамедулярні прояви, такі як шкірні інфільтрати, лейкемія менінгіозу, гіперплазія ясен та інфільтрація селезінки та печінки спостерігаються із частотою вище середньої.

Діагностика

Якщо є підозра на АМЛ, для підтвердження діагнозу необхідні обстеження крові та кісткового мозку. Частка бластів, що визначають захворювання, ≥20% у периферичній крові або в кістковому мозку, особливо при диференціації від мієлодиспластичного синдрому.

Дослідження для підтвердження діагнозу:

  • Історія хвороби та результати фізикального обстеження
  • Аналіз крові та диференціальний аналіз крові
  • Цитологія кісткового мозку та цитохімія
  • Біопсія кісткового мозку (обов’язкова для punctio sicca)
  • Імунофенотипування
  • Цитогенетика
  • РИБА; якщо цитогенетичний аналіз не вдався: виявлення транслокацій, таких як RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, KMT2A (MLL) та EVI1; або втрата хромосоми 5q, 7q або 17p
  • Молекулярна генетика (мутації):
    NPM1
    CEBPA
    RUNX1
    FLT3 (внутрішнє тандемне дублювання (ITD), коефіцієнт дикого типу мутанта)
    TKD (кодони D853 та I836)
    TP53
    ASXL1
  • Молекулярна генетика (перебудова генів)
    ПМЛ-РАРА
    CBFB-MYH11
    RUNX1-RUNX1T1
    BCR-ABL1.

Додаткові обстеження/заходи:

  • Загальний стан (оцінка ECOG/ВООЗ)
  • Оцінка супутніх захворювань (наприклад, оцінка HCT-CI)
  • Клінічна хімія, коагуляція, аналіз сечі
  • тест на вагітність
  • Характеристика HLA (можливо, також братів і сестер) + статус CMV (у пацієнтів, придатних для алогенної трансплантації стовбурових клітин)
  • Геротит та ВІЛ-серологія
  • Рентген грудної клітки
  • ЕКГ
  • Ехо серця, робота легенів
  • Заходи щодо збереження фертильності (кріоконсервація сперми) у чоловіків з неповним плануванням сім'ї.

Завдяки поєднанню морфології, цитохімії, імунофенотипування, цито- та молекулярної генетики діагноз АМЛ, як правило, можна ставити однозначно

Можливі диференціальні діагнози:

  • Гострий лімфобластний лейкоз
  • Гострий лейкоз незрозумілого походження
  • Вірусні інфекції (наприклад, парвовірус B19, EBV, CMV або ВІЛ)
  • Мієлодиспластичні синдроми
  • Дефіцитна анемія вітаміну В12/фолієвої кислоти
  • Апластична анемія
  • Лімфоми з лейкемічним перебігом
  • Мієлопроліферативні синдроми.

Класифікація ВООЗ

У поточній класифікації ВООЗ кілька збалансованих транслокацій або інверсій були включені як окремі сутності [t (15; 17), t (8; 21), inv (16), t (9; 11), inv (3)/t (3; 3), t (6; 9), t (1; 22)] та дві сутності, визначені молекулярною генетикою (AML з мутацією NPM1 та AML з біалельною мутацією CEBPA). Крім того, ще одна підгрупа АМЛ визначається генетичними змінами (ОМЛ з цитогенетичними змінами, пов’язаними з мієлодисплазією). Виходячи з цієї класифікації, понад 50% пацієнтів з ОМЛ тепер можуть бути класифіковані з використанням цитогенетичних та молекулярно-генетичних характеристик. Порівняно з раніше використовуваною класифікацією FAB, нова класифікація пропонує значний прогрес з точки зору об'єктивності та відтворюваності.

терапія

Терапія ОМЛ повинна проводитися в гематолого-онкологічному центрі та в рамках терапевтичного дослідження. Для центрів, які не інтегровані до дослідницької групи з протидії відмиванню ліків, рекомендується терапія на основі дійсного протоколу дослідження.

Якщо є морфологічна підозра або цитогенетичні (t (15; 17)) або молекулярно-біологічні (PML-RARA) дані про гострий промієлоцитарний лейкоз (APL, FAB M3), терапію цілком трансретиноевою кислотою (ATRA) слід негайно розпочати, після чого слід APL-специфічна цитостатична терапія.

Загалом, інтенсивна лікувальна терапія ОМЛ поділяється на індукційну терапію з метою повної ремісії (КР) та терапію після ремісії для підтримки ХР. Шанс досягти КР становить 70-80% у молодих пацієнтів віком до 50 років, знижується до 50-60% у осіб старше 50-75 років і становить лише від 30 до 40% у віці 75 років. Пацієнтам похилого віку з біологічним віком понад 75 років та/або зі значними супутніми захворюваннями не слід пропонувати інтенсивну терапевтичну терапію з огляду на високу токсичність та передчасну смертність, з можливістю лише близько 10% тривалої ремісії. Метою терапії є продовження життя з якомога кращою якістю життя. Основою тут є підтримуюча терапія (Best Supportive Care, BSC), можливо, з додаванням потенційно продовжуючого життя цитостатичного лікування.

Терапія першої лінії

Стандартна індукційна терапія (схема 3 + 7) у пацієнтів молодшого віку з біологічним віком менше 60-65 років і відсутністю або малою супутніми захворюваннями включає комбінацію триденного прийому антрацикліну/антрацендіону (наприклад, даунорубіцин 60 мг/м2, ідарубіцин 10-12 мг/м2, або мітоксантрон 10-12 мг/м2) та 7 днів цитарабіну (100-200 мг/м2 безперервно). Індукційна хіміотерапія повинна розпочатися якомога швидше після підтвердження діагнозу. Пацієнтам, які досягли КР, потрібна консолідаційна терапія, інакше слід очікувати швидкого рецидиву ОМЛ. Консолідуючу терапію можна проводити за допомогою високих доз цитарабіну або алогенної трансплантації стовбурових клітин крові. Мієлоаблативна хіміотерапія у високих дозах з аутологічною трансплантацією має таку ж низьку смертність, пов’язану з терапією, як високі дози цитарабіну, і іноді використовується як альтернативний варіант консолідації.

У старших, придатних пацієнтів з біологічним віком старше 65 років і відсутністю або мало супутніх захворювань слід зазначити, що як частота ремісій, так і тривалі ремісії зменшуються із збільшенням віку, і одночасно зростає ризик ускладнень, пов’язаних із терапією. Тому можливості та ризики у віковій групі повинні бути ретельно зважені та обговорені з пацієнтом.

прогноз

Найбільший вплив на прогноз мають вікові та молекулярні або цитогенетичні зміни. Зі збільшенням віку шанс досягнення повної ремісії зменшується, одночасно зростає ризик рецидиву. П'ятирічна виживаність для пацієнтів віком до 30 років становить 60%, для пацієнтів віком від 45 до 54 років - 43%, а між 55 і 64 роками - 23% і продовжує суттєво зменшуватися із старшим віком. Молекулярно-цитогенетичні зміни при початковому діагнозі були розділені на чотири прогностичні групи згідно з класифікацією ELN з 2010 року та на три групи згідно з останньою класифікацією з 2016 року.

профілактика

Немає даних про ефективні заходи профілактики та раннього виявлення.