Ліподистрофія - швейцарський медичний журнал
резюме
Патогенез порушень розподілу жиру та метаболічних розладів, наявних у хворих на ВІЛ + при потрійній терапії, до кінця не вивчений. З іншого боку, зв'язок між появою цих симптомів та початком антиретровірусного лікування є очевидною. Всі ці симптоми згруповані під назвою ліподистрофія і виявляються майже у половини пацієнтів, які отримують антиретровірусну терапію. Факторами ризику є вік та тривалість впливу антиретровірусних препаратів. Наслідками для пацієнта є велика зміна образу його тіла; крім того, співіснування порушень обміну речовин дало можливість клініцистам усвідомити можливість підвищеного ризику серцево-судинних захворювань у цієї групи пацієнтів. Важливим є скринінг та лікування серцево-судинних факторів ризику. Методи лікування морфологічних змін, як правило, невтішні. Є підстави сподіватися, що антиретровірусні препарати нового покоління спричинять менше ліподистрофії, ніж ті, що застосовувались на початку ери потрійної терапії.
Загальні
Морфологічні та метаболічні зміни, пов'язані з лікуванням ВІЛ-інфекції антиретровірусними препаратами, були описані з 1998 року. 1 Усі ці зміни визнані під терміном ліподистрофія. Ліподистрофія з’являється у 20–80% пацієнтів, які перебувають на антиретровірусному лікуванні, і цей синдром ще не має чіткого визначення, яке можна використовувати в клінічній практиці. 2 Близько чверті пацієнтів, які перебувають у клініці з ВІЛ у Женеві, мають очевидну ліподистрофію (рис. 1). Вік (> 41 рік) є фактором ризику розвитку цього синдрому, як і тривалість впливу антиретровірусних препаратів, або тривалість ВІЛ-інфекції.
Ліподистрофія охоплює такі елементи:
1. Скупчення вісцерального жиру в грудях (рис. 2) або локально (горб зубрів, рис. 3).
2. Зменшення підшкірного жиру в області обличчя (рис. 4) або кінцівок (рис. 5).
Наявність цих елементів може бути одночасною, або навпаки ізольованою. Підраховано, що у більшості пацієнтів відбувається змішаний розподіл жиру з ознаками ліпоатрофії та ліпогіпертрофії. Ліподистрофія розвивається з часом: біологічні зміни можуть швидко з’являтися після початку лікування, тоді як зміни у розподілі жиру, як правило, очевидні після принаймні одного року лікування.
Визначення
Частота, тяжкість, фактори ризику або реакція на лікування ліподистрофії важко вивчити, враховуючи труднощі в характеристиці та однорідному визначенні цього синдрому.
Діагноз ліподистрофія найчастіше клінічний, заснований на морфологічних змінах, помічених пацієнтом та підтверджених лікарем. Австралійська команда намагалася розробити більш об'єктивне визначення ліподистрофії. 2 Включаючи демографічні (вік, стать, тривалість ВІЛ-інфекції, стадія захворювання), антропометричні (співвідношення стегна/висота), метаболічні (аніонна щілина, ЛПВЩ-холестерин) та змінні складу тіла (як вимірюється) за допомогою DEXA та CT-Scan), автори визначили модель, чутливість та специфічність якої відповідно дорівнює 79 та 80% для демонстрації ліподистрофії. Це визначення базується на порівнянні групи з клінічною ліподистрофією (n = 417) з контрольною групою (n = 371).
У цьому дослідженні більшість із цих пацієнтів - чоловіки (> 80%), кавказці (> 70%), чий режим впливу ВІЛ є гомосексуальним. Отже, перевірка даної моделі є складною за межами цих конкретних груп населення і вимагає значних ресурсів (DEXA, КТ-сканування, аналіз лактату в крові, розрив аніонів тощо), які зазвичай не проводяться для пацієнтів з ВІЛ, що перебувають у клініках.
Етіології
Труднощі пошуку визначення пов'язані з труднощами визначення нозологічної сутності, етіологія якої незрозуміла. Якщо ліподистрофія частіша у пацієнтів, потрійна терапія яких включає антипротеази, швидко стало очевидним, що цей клас препаратів не єдиний відповідальний за відхилення, що спостерігаються. Насправді, вживання дієти без антипротеаз також може бути пов'язане з виникненням ліподистрофії, але з меншою частотою. 4
Спільне застосування двох класів препаратів - антипротеаз, а також інгібіторів нуклеозидних ретротранскриптаз (NRTI) асоціюється з більшою частотою ліподистрофії у порівнянні з пацієнтами, які отримують лише NRTI або NRTI + NNRTI (ненуклеозидні інгібітори ретротранскриптази).
Гіпотези щодо відповідної ролі різних класів наркотиків краще і краще зрозуміти на моделях in vitro:
1. Антипротеази пов’язані з порушенням диференціації адипоцитів, а також резистентністю до інсуліну. Диференціація адипоцитів опосередкована SRBP-1 (стероїн-регуляторний елемент-зв’язуючий білок-1), який сам активує транскрипцію PPARg (гамма-рецептор, що активується проліфератором пероксисом). In vitro антипротеази також стимулюють апоптоз диференційованих адипоцитів. Нещодавно французька команда на чолі з Ж. Капо продемонструвала зміни жирової тканини у хворих на ВІЛ +, які отримували антипротеази. У цих пацієнтів адипоцити більш численні та менші, і ці відхилення корелюють із збільшенням факторів транскрипції SRPB-1. 5
2. Інгібітори нуклеозидної ретро-транскриптази (НІЗТ) не змінюють процес диференціації адипоцитів in vitro. З іншого боку, є деякі докази гіпотези про токсичність мітохондрій як відповідальної за ліпоатрофію, індуковану NRTI 6; це також може пояснити гіперлактатемію, стеатоз печінки з гіпертригліцеридемією, полінейропатією або пошкодженням підшлункової залози, іноді пов'язаними з ліподистрофією. Біопсія жиру продемонструвала зниження мітохондріальної ДНК у пацієнтів з ліпоатрофією. Це зменшення мітохондріальної ДНК виправиться після припинення прийому d4T - NRTI, який, як відомо, значно впливає на функцію мітохондрій. 7
Таким чином, різні класи ліків діють синергетично на ендокринну функцію адипоцита, наприклад
шляхом зміни його диференціації (антипротеази) або зменшення мітохондріальної ДНК (NRTI).
Роль, яку відіграє сам вірус ВІЛ, незрозуміла, але не виключається. До появи потрійної терапії у пацієнта з ВІЛ вже відбувалися метаболічні зміни, які, як правило, співіснували з розвиненою імуносупресією або з появою опортуністичних захворювань.
Наслідки ліподистрофії
Ліподистрофія має різний, але часто суттєвий вплив на якість життя хворих на неї через дуже очевидні фізичні зміни, які в результаті цього виникають. Це важливий фактор переривання лікування або зменшення прихильності. Також вона часто відповідає за модифікацію терапії. 8
Метаболічні зміни (дисліпідемія та резистентність до інсуліну), а також антропометричні зміни (накопичення вісцерального жиру, збільшення співвідношення талії/стегна), які можуть бути при синдромі ліподистрофії, нагадують "синдром X" і є факторами серцево-судинного ризику. Багато дискусій відбулося для того, щоб визначити, яким може бути клінічний вплив на серцево-судинні події, які можуть викликати ці метаболічні та антропометричні модифікації.
Велике американське ретроспективне дослідження, яке охопило 36 766 файлів протягом семи років, досліджувало частоту церебральних та серцево-судинних захворювань та смертність у ВІЛ-позитивних пацієнтів, які отримували лікування. 9 Автори не виявили жодної зміни в кількості пацієнтів, які приймались на серцево-судинну та цереброваскулярну події з моменту впровадження HAART у 1995 р. На відміну від цього, загальна смертність серед населення, інфікованого вірусом ВІЛ, зросла з 21, 3 до 5,0 смертей/100 пацієнтів/рік.
Таким чином, використання HAART продемонструвало широкі переваги з точки зору смертності, користь яких не зменшується збільшенням частоти серцево-судинних захворювань.
З іншого боку, когорта з 23 490 пацієнтів, які досліджувались з липня 1999 р. По квітень 2002 р. (Дослідження D: A: D, Збір даних про несприятливі випадки прийому препаратів проти ВІЛ), продемонструвала, що ризик розвитку інфаркту збільшився на 27% до року впливу до HAART 10 (рис. 6).
Відмінності, що спостерігаються між ретроспективними дослідженнями та перспективними дослідженнями, можуть здатися суперечливими, але вони також пояснюються малою кількістю серцево-судинних подій, незважаючи на ці великі групи (3,45/1000 пацієнтів/рік у дослідженні D: A: D) та зниженням, як і раніше недостатня, оскільки впровадження потрійних методів лікування.
Проте можна зробити висновок, що на практиці серцево-судинний ризик необхідно оцінювати індивідуально, враховуючи класичні фактори ризику (FRCV), часто пов'язані з ними. Прогнозований ризик розвитку ішемічної хвороби серця більший у ВІЛ-позитивних чоловіків (RR 1,20) і жінок (RR 1,59), ніж у людей того ж віку 11 років, які не інфіковані ВІЛ. Їх атерогенний профіль вищий: у них підвищений рівень ТГ, низький рівень ЛПВЩ-холестерину, і вони частіше палять. Тому медичне втручання повинно враховувати всі фактори ризику перед тим, як модифікувати лікування проти ВІЛ.
Лікування ліподистрофії
Шанси блокувати розвиток ліподистрофії обмежені, і найбільш ефективними втручаннями є спрямовані на запобігання її початку. Різні стратегії такі:
1. Відкладіть початок HAART (керівні принципи більше не рекомендують лікування до 350 CD4).
2. Уникайте першої лінії комбінації NRTI та антипротеази.
3. Швидко лікувати супутні порушення обміну речовин.
4. Дієтичні поради та уникайте сидячого способу життя.
Однак, як тільки настане ліподистрофія, можливості обмежуються:
Модифікація способу життя: дієта та фізичні вправи
Зміни в дієті та фізичних вправах дозволяють контролювати початок вісцерального ожиріння, а особливо контролювати серцево-судинні фактори ризику, такі як діабет, дисліпідемія або артеріальна гіпертензія. Слід заохочувати відмову від куріння.
Зміна антиретровірусної терапії
Більшість досліджень досліджували перехід від противірусної терапії на основі антипротеази до лікування без інгібітора протеази.
Наприклад, швейцарське когортне дослідження вивчало заміну антипротеази абакавіром (NRTI) рандомізованим способом у двох групах із 80 пацієнтів. 12 Результати показують, що спрощення лікування ефективно для значень ліпідів зі зниженням рівня холестерину та тригліцеридів ціною підвищеного ризику вірусологічної недостатності. З іншого боку, вплив цього типу "перемикання" на морфологічний аспект (втрата або накопичення жиру) за даними досліджень неоднаковий, але не надто переконливий у звичайній клінічній практиці; більшість досліджень не мають достатнього спостереження для оцінки ефективності (
Патофізіологія ліпоатрофії включає мітохондріальну токсичність НІЗТ. Ставудин (d4T) - це препарат із класу NRTI, у якого цей ефект є найбільш вираженим, а абакавір та тенофовір - ті, для яких цей ефект є найменш важливим. У рандомізованому дослідженні вивчався ефект переходу від ставудину та зидовудину до абакавіру. 13 У цих пацієнтів спостерігалося помірне збільшення жиру в шкірі нижніх кінцівок, виміряне за допомогою DEXA, без помітного клінічного ефекту (пацієнти не помітили різниці) через 24 тижні. Важливо більш тривале спостереження; Попередні дані вказують на те, що покращення триває між 24 і 104 тижнями. 14 Застосування тенофовіру (нового інгібітора нуклеотидів) слід дослідити за цим показанням.
Лікування дисліпідемії
Застосування статинів та фібратів ефективно при лікуванні дисліпідемії, і ці препарати слід застосовувати відповідно до звичайних рекомендацій щодо лікування. Необхідна пильність щодо різних можливих лікарських взаємодій. Зверніть увагу, що призначення ліпідів не впливає на розподіл жиру.
Лікування відхилень у вуглеводному обміні
Випробувано певну кількість молекул: метформін у ліподистрофічних хворих з інсулінорезистентністю та збільшенням ваги; це лікування було ефективним у зменшенні гіперінсулінемії, співвідношення талії/стегна, а також ІМТ. Тому вплив на фактори ризику серцево-судинної системи є цікавим у цій підгрупі пацієнтів. 15
Глітазони підвищують чутливість до інсуліну та діють на рецептори PPARg, які беруть участь у патогенезі ліпогіпертрофії, індукованої антипротеазами. У пацієнтів з резистентністю до інсуліну розиглітазон продемонстрував певну користь для вуглеводного обміну, а також покращення ліпоатрофії. 16 З іншого боку, автори спостерігали погіршення розладів ліпідів.
Пацієнти, включені в ці два дослідження, представляють невелику частину пацієнтів, які страждають на ліподистрофію, тобто приблизно 10%, які мають відповідну інсулінорезистентність. У Женеві було проведено дослідження на тринадцяти пацієнтах, які страждають на ліподистрофію, без метаболічних відхилень критерієм включення. У цих пацієнтів ефект піоглітазону проявляється як суб’єктивне поліпшення ознак ліпоатрофії без суттєвого погіршення ліпідних розладів.
Коротше кажучи, лікування сенсибілізуючими речовинами до інсуліну є цікавим, але все ж експериментальним, і перш за все в даний час стосується переважно відібраних пацієнтів.
Пластична хірургія
На сьогоднішній день косметична хірургія є єдиним ефективним засобом лікування найбільш помітних проявів ліподистрофії. Однак не існує рандомізованих досліджень, які б оцінювали суб'єктивний або об'єктивний ефект хірургічного втручання. Застосування ін’єкцій поліактової кислоти (New Fill ®) або жирового трансплантата застосовується із заохочуючим короткочасним ефектом. На даний момент, однак, це лікування систематично не покривається медичним страхуванням.
На закінчення, лікування ліподистрофії є складним, і використання косметичної хірургії можливе у найважчих випадках. Не слід залишати поза увагою вплив цього синдрому на повсякденне життя, оскільки він може зменшити прихильність пацієнтів до лікування. У всіх випадках показаний скринінг та лікування серцево-судинних факторів ризику.