Макрофаги - нові модулятори розподілу жиру при ожирінні

Élise Dalmas 1 та Nicolas Venteclef 2 *

нові

1 Відділ ендокринології, діабету та метаболізму, Університет Базельської лікарні, Відділ біомедицини, Базельський університет, CH-4031 Базель, Швейцарія
2 Inserm, UMR S 113, Університети Сорбони, UPMC Париж 6, Паризький університет Декарта, Сорбонна Паризький Сіте, дослідницький центр Кордельє, 15, вулиця Еколь де Медесин, F-75006 Париж, Франція

Макрофаги в жировій тканині лежать в основі продіабетогенного запалення

На моделях мишей чисельність макрофагів у жировій тканині можна контролювати за допомогою генетичних маніпуляцій або фармакологічних втручань. Ці підходи демонструють важливість цих клітин у розвитку ускладнень, пов’язаних з ожирінням [1]. У людини наявність макрофагів та секреція прозапальних цитокінів також пов'язані із ожирінням та діабетом 2 типу [1, 4]. Однак ці дослідження залишаються корелятивними. Клінічно запалення та наявність макрофагів особливо спостерігаються у вісцеральній жировій тканині (внутрішньочеревно) і, меншою мірою, у так званій поверхневій підшкірній жировій клітковині. Збільшення вісцеральної жирової тканини (явище, відоме як андроїдне ожиріння) сильно пов'язане з високим ризиком розвитку метаболічного синдрому та серцево-судинних ускладнень [5]. Навпаки, гіноїдне ожиріння (переважне накопичення жиру в поверхневих ділянках) пов’язане з кращим метаболічним профілем. Під час нашої роботи ми вивчали можливу роль макрофагів у розвитку або гіноїдного ожиріння (захисне), або ожиріння андроїдів (шкідливе).

Фактор транскрипції IRF5 організовує запалення жирової тканини та впливає на розвиток вісцерального ожиріння

Захисна роль інвалідності IRF5 при ожирінні. Фактор транскрипції IRF5 бере участь у прозапальній активності макрофагів жирової тканини при ожирінні. Анулювання IRF5 у макрофагах миші (IRF5 KO) спричиняє зміну їх фенотипу до фенотипу з характеристиками М2, зокрема у вісцеральній жировій тканині. Репресивна активність IRF5 на транскрипцію TGF-β (трансформуючий фактор росту) потім піднімається, викликаючи експресію TGF-β, що сприяє ремоделюванню тканин (відкладення колагену) і, таким чином, обмежує розширення внутрішньо-вісцеральної жирової тканини. Ці зміни відповідають за зміну ліпідного потоку, що сприяє накопиченню ліпідів у підшкірній жировій клітковині (здоровіші для організму). Потім ці миші демонструють кращу толерантність до глюкози та кращу чутливість до інсуліну - стан, який можна описати як "здорове" ожиріння.

Висновки та перспективи

Ми вперше продемонстрували безпосередній вплив протизапальних макрофагів на функціональні можливості адаптації жирової тканини під час ожиріння. Наші спостереження відкривають цікаві терапевтичні перспективи, що дозволяє розглянути можливість використання протизапальних методів лікування для контролю фенотипу макрофагів і, таким чином, зменшення метаболічних ускладнень, пов’язаних із ожирінням. Кілька клінічних випробувань із використанням протизапальних молекул, таких як антагоністи IL-1β або похідні саліцилової кислоти, вже продемонстрували поліпшення метаболізму у пацієнтів із ожирінням або діабетом 2 типу [13]. Однак покращення чутливості до інсуліну, досягнуте за допомогою протизапальних методів лікування, ставить питання про їх дуже тривалі переваги. Дійсно, як ми спостерігали у мишей з дефіцитом IRF5, краща чутливість до інсуліну, як правило, пов’язана із збільшенням ваги, що є проблематичним, як у випадку з діабетичними тіазолідиндіонами (молекулами агоністів PPAR-γ, рецептори, що активуються проліфератором пероксисоми), який зараз заборонений у Франції.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Поляризація імунних клітин, як і макрофагів, визначає їх стан активації, який залежить від цитокінів, які їх стимулюють, цитокінів та інших факторів, які вони секретують, та факторів транскрипції, які вони експресують.

Ліпополісахарид - це молекула, що міститься у зовнішній мембрані грамнегативних бактерій.

Інвазія гельмінтами характеризується переорієнтацією з типу М1 на тип М2.

Список літератури

  1. Dalmas E, Clement K, Guerre-Millo M. Визначення фенотипу та функції макрофагів у жировій тканині. Trends Immunol 2011; 32: 307–314. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Xu H, Barnes GT, Yang Q та ін. Хронічне запалення жиру відіграє вирішальну роль у розвитку інсулінорезистентності, пов’язаної з ожирінням. J Clin Invest 2003; 112: 1821–1830. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al. Ожиріння пов'язане з накопиченням макрофагів у жировій тканині. J Clin Invest 2003; 112: 1796–1808. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Dalmas E, Venteclef N, Caer C, et al. ІЛ-22, отриманий з Т-клітин, підсилює запалення в жировій тканині людини, зумовлене бета-тестуванням: значення для ожиріння та діабету 2 типу. Діабет 2014; 63: 1966–1977. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Tchernof A, Despres JP. Патофізіологія вісцерального ожиріння людини: оновлення. Physiol Rev 2013; 93: 359–404. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Лоуренс Т, Натолі Г. Транскрипційна регуляція поляризації макрофагів: забезпечення різноманітності з ідентичністю. Nat Rev Immunol 2011; 11: 750–761. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Kratz M, Coats BR, Hisert KB, et al. Метаболічна дисфункція обумовлює механічно виражений прозапальний фенотип у макрофагах жирової тканини. Cell Metab 2014; 20: 614–625. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Ляо Х, Шарма Н, Кападія Ф та ін. Подібний Круппелю фактор 4 регулює поляризацію макрофагів. J Clin Invest 2011; 121: 2736–2749. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Odegaard JI, Ricardo-Gonzalez RR, Goforth MH, et al. PPARgamma, специфічна для макрофагів, контролює альтернативну активацію та покращує резистентність до інсуліну. Природа 2007; 447: 1116–1120. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Ву Д, Молофскі А.Б., Лян Х.Є. та ін. Еозинофіли підтримують жирові альтернативно активовані макрофаги, пов'язані з гомеостазом глюкози. Наука 2011; 332: 243–247. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Hussaarts L, Garcia-Tardon N, van Beek L, et al. Хронічна гельмінтозна інфекція та похідні від гельмінтів яєчні антигени сприяють підвищенню макрофагів жирової тканини М2 та покращують чутливість до інсуліну у мишей із ожирінням. FASEB J 2015; 29: 3027–3039. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Dalmas E, Toubal A, Alzaid F, et al. Дефіцит Irf5 у макрофагах сприяє сприятливому розширенню жирової тканини та чутливості до інсуліну під час ожиріння. Nat Med 2015; 21: 610-618. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Донат МОЙ. Орієнтація на запалення при лікуванні діабету 2 типу: час починати. Nat Rev Drug Discov 2014; 13: 465-476. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Захисна роль інвалідності IRF5 при ожирінні. Фактор транскрипції IRF5 бере участь у прозапальній активності макрофагів жирової тканини при ожирінні. Анулювання IRF5 у макрофагах миші (IRF5 KO) спричиняє зміну їх фенотипу до фенотипу з характеристиками М2, зокрема у вісцеральній жировій тканині. Репресивна активність IRF5 на транскрипцію TGF-β (трансформуючий фактор росту) потім піднімається, викликаючи експресію TGF-β, що сприяє ремоделюванню тканин (відкладення колагену) і, таким чином, обмежує розширення внутрішньо-вісцеральної жирової тканини. Ці зміни відповідають за зміну ліпідного потоку, що сприяє накопиченню ліпідів у підшкірній жировій клітковині (здоровіші для організму). Потім ці миші демонструють кращу толерантність до глюкози та кращу чутливість до інсуліну - стан, який можна описати як "здорове" ожиріння.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.