Мазиндол у лікуванні характеристик ожиріння та захворювань - MEDIjobs
Мазиндол - трициклічний анорексигенний засіб, менш токсичний, ніж амфетамін, але з деякими подібними побічними ефектами. Він діє, пригнічуючи всмоктування катехоламінів та блокуючи зв'язування кокаїну з транспортером дофаміну. Мазиндол - це симпатоміметичний амін, який стимулює центральну нервову систему, що призводить до збільшення частоти серцевих скорочень та артеріального тиску, а також зниження апетиту. Оскільки ефект пригнічення апетиту має тенденцію до зменшення через кілька тижнів лікування, симпатометричні анорексигени зазвичай застосовують у короткочасній програмі схуднення.
Мазиндол дозволений лише в США для лікування м’язової дистрофії Дюшенна і не продається та не продається в США для використання при лікуванні ожиріння.
Фармакокінетика мазиндолу
Після перорального прийому мазиндол легко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Лазиндол має латентність 30-60 хвилин і тривалість дії 8-15 годин. Ефективні концентрації у плазмі становлять 3-12 нг/мл, а плазмові концентрації, викликані рекомендованою дозою, становлять 2-4 нг/мл.
Після введення одноразової пероральної дози мазиндолу у дозі 2 мг максимальна досягнута концентрація у плазмі становить 2,5 нг/мл протягом 6 годин. Багаторазові дози 2 мг 3 рази на день протягом 4 днів призводили до максимальної концентрації в плазмі 10,8 нг/мл через 2 години після останньої дози на 4 день.
Основним печінковим метаболітом, який виводиться з нирок у щурів, собак та людей, є 5- (пара-хлорфеніл) -2,5-дигідро-5-гідрокси- (3) h-імідазо- (2,1-альфа) -3 -ізоіндол.
Мазиндол виводиться переважно нирками у неметаболізованій формі та у формі кон’югованих метаболітів.
Механізм дії мазиндолу
На відміну від інших анорексигенних симпатоміметиків, таких як фенермін, вважається, що мазиндол інгібує зворотне захоплення норадреналіну, а не сприяє вивільненню синапсу.
Механізм анорексигену та механізми інших центральних дій до кінця не відомі, але також можуть бути задіяні зниження рівня мозкового серотоніну та підвищення рівня дофаміну. Одночасно мазиндол перешкоджає зворотному захопленню нейронів норадреналіном як у центральній, так і в периферичній нервовій системі.
Механізм дії мазиндолу до кінця не з’ясований. Хоча мазиндол використовується для лікування ожиріння як анорексиген, не було встановлено з упевненістю, чи є його фармакологічна дія насамперед пригнічувачем апетиту, та можуть бути задіяні інші дії на центральну нервову систему та/або метаболічні ефекти. Результати досліджень на тваринах показують, що мазиндол чинить свій вплив насамперед на область перегородки мозку, особливо на лімбічну систему. Мазіндол, здається, змінює метаболізм норадреналіну, пригнічуючи нормальний механізм всмоктування нейронів.
У синаптосомальних мембранах головного мозку щурів були виявлені місця низькоафінних зв'язувань для (3) H-мазиндолу (міченого мазиндолом). Дослідження регіонального розподілу цих місць зв'язування показали, що гіпоталамус і стовбур мозку мали найвищу щільність таких місць зв'язування. Кінетичний аналіз (3) зв'язування H-мазиндолу в мембранах гіпоталамусу продемонстрував єдиний клас сайтів зв'язування. Дуже низькі пропорції зв'язування спостерігаються у більшості периферичних тканин, таких як печінка та нирки.
Однак наднирник мав відносно високу щільність цих місць зв'язування. Ефективність ряду анорексигенних препаратів у пригніченні специфічного зв’язування (3) H-мазиндолу з мембранами гіпоталамусу суттєво корелювала з їх анорексигенною силою у щурів, але не з їх руховими стимулюючими ефектами. Ці результати дозволяють припустити наявність певного місця розпізнавання мазиндолу в гіпоталамусі, який може опосередковувати анорексигенну активність мазиндолу та пов'язаних з ним фенілетиламінів.
Згідно з науковим дослідженням було встановлено, що він зменшує споживання їжі, безпосередньо пригнічуючи нейрони в латеральному гіпоталамусі, виявляючи, що пригнічує секрецію шлункової кислоти, підвищує рухову активність, зменшує всмоктування глюкози та пригнічує секрецію інсуліну. Таким чином, здається, що основний ефект мазиндолу полягає у зменшенні споживання їжі, пригнічуючи центр голоду в гіпоталамусі.
Показання до мазиндолу
Мазиндол показаний під час короткочасного лікування (кілька тижнів) екзогенного ожиріння разом із режимом схуднення на основі обмеження калорій, фізичних вправ та поведінки у пацієнтів з індексом маси тіла більше 30 кг/м2 або у пацієнтів з індексом маси тіла 27 кг/м2, але з супутніми факторами ризику, такими як гіпертонія, діабет або гіперліпідемія.
Мазиндол також показаний при нарколепсії.
Запобіжні заходи при призначенні мазиндолу
Під час ехокардіографічної оцінки у пацієнтів, які отримували фентермін у комбінації з дексфенфлураміном або фенфлураміном, обидва вони діють на пригнічення апетиту за рахунок посилення серотонінергічної функції, спостерігали підвищену поширеність аномальної функції серцевих клапанів, переважно аортальної регургітації. Однак також було виявлено підвищену поширеність аномальної функції серцевих клапанів у пацієнтів, які приймали лише дексфенфлурамін або фенфлурамін. Роль фентерміну у виробленні кардіотоксичного ефекту невизначена.
Через тяжкість цих серцево-судинних ефектів та той факт, що безпека та ефективність інших комбінацій анорексигенів не встановлені, використання анорексигенів у комбінації не рекомендується. Також не встановлено безпеку та ефективність поєднання селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну, який посилює серотонінергічну функцію, із симпатоміметичним пригнічувачем апетиту, і комбіноване застосування не рекомендується.
Коли при лікуванні ожиріння застосовують засоби, що пригнічують апетит, та супутню дієту, глюкоза в крові може змінюватися у пацієнтів із діабетом. Під час та після супутньої терапії може знадобитися коригування дози гіпоглікемічного засобу. Потребу в інсуліні у хворих на цукровий діабет необхідно регулювати у поєднанні із застосуванням мазиндолу та супутньою дієтою та зниженням ваги. Тому мазиндол слід застосовувати з обережністю хворим на цукровий діабет.
Пацієнтів слід попередити, що мазиндол може погіршити здатність виконувати дії, що вимагають психічної настороженості або фізичної координації (наприклад, керування машинами або керування автотранспортом).
Мазиндол слід застосовувати з обережністю пацієнтам з артеріальною гіпертензією, а також часто контролювати артеріальний тиск. Хоча серцево-судинна дія, що приписується мазиндолу, передбачає збільшення частоти серцевих скорочень лише на 10 ударів/хвилину при ортостатичній частоті серцевих скорочень, застосування мазиндолу пацієнтам з важкими серцево-судинними захворюваннями, включаючи виражену гіпертензію, заборонено.
Основні токсичні дії мазиндолу
Токсичні дії мазиндолу включають неспокій, збудження, тремор, сплутаність свідомості, агресивну поведінку, галюцинації, гіперрефлексію, тахіпное та запаморочення, а потім втома та депресія центральної нервової системи. Серцево-судинні ефекти включають аритмії, тахікардію, серцебиття, гіпертонію або гіпотонію та колапс кровообігу. Шлунково-кишкові симптоми включають нудоту, блювоту, діарею та спазми в животі. У пацієнтів з важким передозуванням можуть спостерігатися судоми, кома та смерть.
Побічні ефекти мазиндолу
Побічні ефекти мазиндолу на центральну нервову систему включають надмірну стимуляцію, нервозність, неспокій, запаморочення, безсоння, дисфорію, головний біль, подальшу депресію, сонливість, слабкість, тремор.
У дослідженні, в якому мазиндол вводили пацієнтам із хронічною шизофренією, спостерігалося посилення симптомів шизофренії, а високі дози збільшували периферичну симпатичну активність. У дітей віком до 5 років, які проковтнули 4-30 мг мазиндолу, спостерігалася легка та помірна стимуляція центральної нервової системи (гіперактивність, неспокій, збудження та дратівливість).
Індуковані мазиндолом шлунково-кишкові розлади включають ксеростомію, нудоту, запор, діарею та неприємний смак.
Під час терапії мазиндолом також спостерігалися висипання, надмірна пітливість, блідість та утруднення сечовипускання. Імпотенція та зміни лібідо були дуже рідкісними.
У двох дослідженнях, що включали пацієнтів із ожирінням з первинною та вторинною гіперліпідемією, введення мазиндолу викликало гіполіпідемічні ефекти за відсутності втрати ваги. В іншому дослідженні, в якому брали участь пацієнти, що не страждають ожирінням, мазиндол викликав поступове збільшення рівня інсуліну в плазмі крові, що супроводжувалося зниженням рівня глюкози та тригліцеридів у крові, не змінюючи значних концентрацій вільних жирних кислот у плазмі крові.
У пацієнтів, які отримують мазиндол, може спостерігатися серцебиття та тахікардія. Один пацієнт повідомив про біль у грудях у лівому боці разом із серцебиттям, але не було жодних ознак змін ЕКГ.
Побічні ефекти лікування включають можливість зловживання та можливість звикання, погіршення високого кров'яного тиску (хоча у деяких пацієнтів кров'яний тиск може впасти, ймовірно, через втрату ваги), порушення сну, серцебиття, ксеростомія та депресія (особливо наступна комбінація з фенфлураміном).
Протипоказання до мазиндолу
Мазиндол протипоказаний пацієнтам з глаукомою, важкою гіпертензією або іншими симптоматичними серцево-судинними захворюваннями, включаючи аритмії, а також пацієнтам з гіперчутливістю або ідіосинкразією до мазиндолу. Мазиндол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із підвищеною збудливістю або тим, хто отримує препарати, що виробляють такий ефект. Мазиндол протипоказаний пацієнтам із збудженням або зловживанням наркотиками в анамнезі, а також протягом або протягом 14 днів, коли застосовують інгібітори моноаміноксидази.
Хоча було проведено деякі клінічні випробування мазиндолу у дітей із ожирінням, його безпека та ефективність у педіатричних пацієнтів не встановлені, і препарат не рекомендується застосовувати дітям віком до 12 років.
Мазиндол також протипоказаний при вагітності, особливо в першому триместрі.
Наукові посилання:
Американська медична асоціація. Щорічний аналіз наркотиків AMA за 1991 рік. Чикаго, Іллінойс: Американська медична асоціація, 1991 рік.
Ангел І та ін; J Neurochem 48 (2): 491-7 (1987)
Даггер Х.А. та ін .; Drug Metab Dispos 7 (3): 129-31 (1979)
Гілман, А.Г., Т.В. Ралл, А.С. Ніс та П. Тейлор (ред.). Фармакологічні основи терапії Гудмана та Гілмана. 8-е видання Нью-Йорк, Нью-Йорк. Pergamon Press, 1990.
МакЕвой, Г.К. (Ред.). Американська лікарняна лікарня - інформація про ліки 97. Бетесда, доктор медичних наук: Американське товариство фармацевтів системи охорони здоров’я, Inc. 1997 (Додаткові добавки).
Інтернет-файл Національної бібліотеки медицини щодо предметних рубрик (MeSH, 1999)
ноу S та ін; Am J Clin Nutr 55 (1 Suppl): 199S-202S (1992)
Осол, А. та Дж. Гувер та ін. (Під ред.). Remington’s Pharmaceutical Sciences. 15-е видання Істон, штат Пенсільванія: Mack Publishing Co., 1975.
Thomson.Micromedex. Інформація про ліки для медичного працівника. 25-е видання Том 1. Плюс оновлення. Вміст перевірено Фармакопейною конвенцією США, Inc. Грінвуд-Віллідж, Колорадо 2005 рік.
Мене звуть Аліса Піперея, я є випускником кафедри фармацевтичного факультету УМФ Керол Давіла із середнім показником 10,00, я колишній національний олімпієць з хімії, основний фармацевт у фармацевтичній лабораторії та лікар фармації. Я дуже захоплююсь фармацевтичною, хімічною та викладацькою професіями, і вважаю себе щасливчиком, бо роблю саме те, що подобається: я викладач університету на фармацевтичному факультеті UTM і викладаю студентів дисципліни, яка мені найбільше подобалася студентські роки: Токсикологія.