Меланома - нова терапевтична ера - Swiss Medical Review
резюме
Меланома - це рак, захворюваність якого зростає найбільше у Швейцарії. 30% випадків трапляються до 50 років. Після метастатичного прогнозу середній прогноз виживання при сучасних системних терапіях становить приблизно вісім місяців, а виживання становить менше 5% через п’ять років. За останні роки було докладено багато зусиль для розуміння біології клітини, внутрішньоклітинних сигнальних шляхів та ролі клітинного імунітету. Результатом є поява дуже перспективних інноваційних методів лікування. У цій статті ми обговоримо результати, отримані за допомогою цілеспрямованої терапії типу “інгібітор тирозинкінази” (TKI), а також результатів, отриманих з моноклональними антитілами, спрямованими проти рецептора CTLA-4 лімфоцитів.
Вступ
Нещодавні досягнення були досягнуті в розумінні біології пухлинних клітин та характеристиці мутації в сигнальних шляхах, а також у значенні пухлинного імунітету, в якому цитотоксичні Т-лімфоцити (CD8 +) є головними чинниками антигенспецифічної клітинної відповіді . На основі цих висновків з’явились дуже перспективні нові методи лікування метастатичної меланоми. У цій статті ми спочатку повернемося до сучасних методів лікування, потім обговоримо місце нових методів лікування, а саме імунотерапії та цільових методів лікування.
Сучасні методи лікування
Для більшості пацієнтів з віддаленими метастазами можливість хірургічного лікування не зберігається через пов'язану захворюваність та низький вплив на контроль захворювання. Ці аргументи мають бути кваліфікованими щодо меланоми. Хоча не існує рандомізованих досліджень фази III, які порівнювали б хірургічне втручання при метастазах та лише системне лікування, існує багато ретроспективних досліджень, які показують вищі показники виживання, ніж системне лікування. Для резекції обмежених печінкових, шлунково-кишкових або легеневих метастазів спостерігали п’ятирічну виживаність 22, 27 та 8% відповідно. 6,7 Слід підкреслити, що ці дані відображають, з одного боку, вибір пацієнтів, а з іншого боку, певну пухлину та імунологічну біологію. Тому здається, що хірургічне втручання є розумним варіантом у відібраних олігометастатичних пацієнтів з метастазами, які можуть бути резековані в R0 (повна резекція метастазів з відсутністю залишкової пухлини при мікроскопічному дослідженні країв резекції). 8
На сьогодні зареєстровано лише два агенти для лікування метастатичної меланоми, інтерлейкін 2 (IL-2) та дакарбазин (DTIC). Останні показали загальний коефіцієнт відповіді лише 15% із 3-5% повних відповідей, і це без будь-якого збільшення виживання у всіх рандомізованих дослідженнях фази III. Темозоломід, пероральний еквівалент DTIC з кращим проникненням у ЦНС (центральну нервову систему), іноді застосовується у пацієнтів з метастазами в мозок. Високі дози ІЛ-2 іноді дають довготривалі реакції, але ціною дуже високої токсичності (гіпотонія, набряки, серцево-дихальні розлади). Змішані схеми лікування, відомі як біохіміотерапія, такі як комбінація цисплатин-вінбластин-дакарбазин + IL-2 + IFN-α збільшували частоту відповіді, але ціною більшої токсичності та, знову ж таки, без вигоди для виживання. 9
Імунотерапія
Імунна система відіграє важливу роль у контролі деяких видів раку. Наявність специфічної адаптивної імунної відповіді, спрямованої на пухлинний антиген, давно продемонстровано у пацієнтів. Імунітет клітинної пухлини в основному включає цитотоксичні Т-клітини (CD8 +). В активації Т-лімфоцитів беруть участь два інших типи клітин - дендритні клітини та хелперні Т-лімфоцити (CD4 +): коли пухлиновий антиген знаходиться на поверхні дендритної клітини, хелперні Т-лімфоцити сприяють розширенню клітин. секретуючи певні цитокіни, такі як IFN-γ, TNF-α та IL-2. Відповідь цього типу була продемонстрована при меланомі. Завдяки природній імуногенності меланоми, імунотерапія дуже рано представляла одне з основних напрямків досліджень цієї патології. 10.11
Першим вивченим методом імунотерапії було застосування високих доз ІЛ-2, як було зазначено вище. У метааналізі восьми досліджень з цим лікуванням спостерігався загальний рівень відповіді 16%, при 6% повної та стійкої відповіді. Однак це лікування було чревате значною захворюваністю, що ускладнювало використання в клінічній практиці. 12
Для підвищення специфічності цих методів лікування розроблені стратегії вакцинації, які можуть бути пов'язані з цитокінами (наприклад: IL-2) та пропонуватися в ад'ювантних або метастатичних ситуаціях. Передача усиновлювачів також є дуже перспективним підходом. Т-клітини беруться або з крові шляхом лімфоцитаферезу, або безпосередньо з пухлини. Ці лімфоцити повторно вводяться після хіміотерапії, що знищує лімфоцити, 13 що дозволяє краще повторно розширити трансплантат.
У Лозанні ми пропонуємо метастатичним пацієнтам взяти участь у клінічному випробуванні адоптивного передачі в поєднанні зі специфічною вакцинацією пептидом. 14 Однак саме з антитілами проти CTLA-4 вперше було показано перевагу виживання при імунотерапії у пацієнтів з метастатичною меланомою. 15
Зараз відомо, що для оптимального активування лімфоциту потрібні два сигнали - один від рецептора Т-клітин (TCR), а другий - від корецептора CD28, який зв'язується з B7 (CD80) клітини, що представляє антиген. Після активації лімфоцит експресує CTLA-4, який зв’язується з B7 з більшою спорідненістю, ніж CD28, і цього разу подає йому гальмівний сигнал. Отже, це гальмо для активації та проліферації лімфоцитів. Піднімаючи це "гальмо", ми підвищуємо імунну відповідь неспецифічним чином (рисунок 1).
Після активації лімфоцитів відбувається "регулювання вгору" CTLA-4, який краще зв'язується з рецептором B7. Ця взаємодія дає гальмівний сигнал лімфоциту. Анти-CTLA-4 антитіло запобігає цьому зв'язуванню.
В онкологічному контексті паралельно стимулюються клітинні реакції проти численних пухлинних антигенів. Розроблено два антитіла проти CTLA-4, тремелімумаб (CP-675,2069) та іпілімумаб (MDX-010). Саме з останніми ми маємо найважливіші дані. Це гуманізоване антитіло типу IgG1 з високою спорідненістю до рецептора CTLA-4, яке перешкоджає його зв’язуванню з В7. Кілька досліджень фази II показали цікаві результати в монотерапії з точки зору виживання та контролю захворювання. 16 Фаза III була опублікована в червні 2010 року в New England Journal of Medicine. 15 676 пацієнтів з нездійсненною меланомою IIIC або IV стадії отримали при рандомізації 3: 1: 1 або лише іпілімумаб, або пептидну вакцину gp100 (глікопротеїн 100), або їх комбінацію. Це була друга лінія лікування для пацієнтів, які прогресували після хіміотерапії або імунотерапії ІЛ-2. Іпілімумаб вводили у дозі 3 мг/кг кожні три тижні із загальною кількістю чотирьох доз. Повторна індукція, тобто повторення всього цього лікування ще раз, була можлива після часткової або повної відповіді або стабільності більше шести місяців.
Зверніть увагу, що у 70% пацієнтів були нелегеневі вісцеральні метастази (стадія M1C), 35% - високий рівень ЛДГ та 10-15% метастази в мозок. Наявність цих поганих прогностичних факторів підтверджує, що у цьому дослідженні не було упередженості до вибору серед пацієнтів, які отримують перевагу. Середня виживаність становила десять місяців у двох групах, включаючи іпілімумаб, проти 6,4 місяців у групі, яка отримувала лише вакцину (р. 15 Іпілімумаб доступний у CHUV як частина протоколу співчутливого вживання, при лікуванні другої лінії після відмови попередньої системної терапії. з метастатичною меланомою в даний час слід оцінити, щоб отримати потенційну користь від цього лікування.
Цей новий терапевтичний підхід привів нас до переоцінки критеріїв відповіді на лікування (RECIST): відповідь на імунотерапію, спрямовану проти меланоми, може зайняти певний час. Нерідко спостерігається минуще прогресування або навіть поява нових метастатичних уражень, перш ніж спостерігати інколи тривалий регрес метастазів. Такий сценарій відповідав би прогресуванню відповідно до класичних критеріїв RECIST, тому необхідно було розробити нові критерії імунно-опосередкованої відповіді. 17
Ці нові терапевтичні засоби також мають особливий профіль токсичності, що характеризується розвитком аутоімунітету. Основними ураженими органами є шкіра (висип та свербіж), травний тракт (запальний коліт, що проявляється діареєю, болями в животі), ураження печінки (підвищення рівня трансаміназ) та ендокринна система (тиреоїдит, адреналіт та гіпофізит). Раннє виявлення цих симптомів є надзвичайно важливим, оскільки без відповідного лікування були описані випадки смертності, вторинні за токсичністю. Токсичність від 1 до 2 ступеня зазвичай лікується симптоматично, і, якщо прогрес є сприятливим, терапію можна продовжувати. З іншого боку, у разі токсичності 3-4 ступеня, як правило, слід застосовувати системні стероїди, іноді навіть переходячи на імунодепресивну терапію за відсутності поліпшення. Тому продовження імунотерапії протипоказано. Слід зазначити, що поява високої токсичності поєднується з кращою реакцією, що не стосується звичайної хіміотерапії.
Цільова терапія: інгібітори тирозинкінази
У 50% меланом спостерігається мутація гена B-RAF, що кодує білок B-RAF і яка надає йому конституційну активацію. Це може гальмуватися різними препаратами, такими як PLX4032.
Зіткнувшись із цими дуже обнадійливими результатами, було відкрито дослідження фази III, яке рандомізувало PLX4032 проти стандартної хіміотерапії DTIC, у першій лінії - дослідження, в якому ми змогли взяти участь. Набір було завершено наприкінці 2010 року, і дуже перспективні результати цього дослідження будуть опубліковані найближчим часом. Ми можемо запропонувати це лікування в Лозанні лише для пацієнтів з метастазами та без них, у яких меланома має мутацію B-RAF V600. Це лікування пропонується пацієнтам з метастазами в мозок або без них, як частина дослідження, і вимагає підтвердження мутації. В принципі, будь-який пацієнт з метастатичною меланомою тепер повинен пройти тестування на цю мутацію B-RAF V600 і мати можливість, якщо потрібно, отримати користь від цього лікування.
Побічні ефекти цієї терапії в основному проявляються на шкірі з висипаннями, появі кератоакантом і плоскоклітинних раків шкіри, що вимагає регулярного дерматологічного контролю. Астенія та діарея можуть виникати рідше.
Майбутні перспективи
Дослідження проводяться дуже активно, і незабаром з’являться нові продукти або в категорії «цільова терапія», або в категорії «імунотерапія». Наведемо, наприклад, "запрограмовану смерть-1" (PD-1), яка є рецептором, дуже схожим на CTLA-4, експресується на поверхні Т-клітин після зустрічі з антигеном. Коли ліганд зв'язується зі своїм рецептором, Т-клітина пригнічується. Часто спостерігається надмірна експресія цього ліганду (PD-L1) в пухлинному середовищі, особливо при меланомах. Антитіла до блокування PD-L1 тестуються. Інші інгібітори B-RAF V600 вивчаються, такі як GSK2118436. Ми також з цікавістю чекаємо результатів досліджень, що поєднують хіміо- або цілеспрямовану терапію з імунотерапією, такою як іпілімумаб, або з комбінаціями декількох цільових методів лікування, таких як інгібітор B-RAF у поєднанні з інгібіторами MEK або m-TOR.
Практичні наслідки
> Захворюваність на меланому зростає. Поріг підозри на меланому повинен бути низьким, і пацієнт швидко звертався до дерматолога
> Відновлення рубців із запасом міцності необхідно після встановлення діагнозу меланоми. У Лозанні пропонується пошук сторожового лімфатичного вузла для меланом товщиною більше 1 мм і обговорюється у випадках товщини> 0,75 мм
> Хіміотерапія не показала збільшення виживання при метастатичній меланомі
> Іпілімумаб (антитіло проти CTLA-4) - це перша терапія, яка демонструє підвищену виживаність при меланомі та дозволяє у багатьох випадках тривалих ремісій
> Інгібітори B-RAF V600 здаються дуже перспективними із показником відповіді понад 80% у попередніх дослідженнях
> Іпілімумаб та інгібітор B-RAF V600 доступні в клінічних дослідженнях та для співчутливого використання в Centre pluridisciplinaire d’oncologie de Lausanne
Бібліографія
Анотація
Меланома - це рак із найшвидшим зростанням захворюваності у Швейцарії. 30% випадків виникають у віці до 50 років. Після метастатики середня виживаність при сучасній системній терапії становить близько 8 місяців, при цьому 5 років пацієнтів залишаються живими через 5 років. За останні роки було докладено багато зусиль для розуміння клітинної біології, внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, а також ролі клітинного імунітету. Це призвело до розробки нових та дуже перспективних методів лікування. У цьому огляді ми охопимо результати, отримані за допомогою цілеспрямованих методів лікування, таких як "інгібітори тирозинкінази" (TKI), а також результатів, отриманих за допомогою моноклональних антитіл, спрямованих проти рецептора лімфоцитів CTLA-4.