Меланома - нова терапевтична мішень для стійких форм Inserm - La science pour la
Клітини меланоми дуже «пластичні»: вони адаптуються до навколишнього середовища і, отже, можуть стати стійкими до лікування. Команда Inserm виявила ключовий елемент цієї пластичності. Це білок NAMPT, який, отже, є новою терапевтичною метою ...
У 50–70% випадків меланома пов’язана з мутацією, що впливає на ген BRAF, відповідальний за проліферацію клітин. Це відкриття дозволило розробити цілеспрямовані методи лікування, які спеціально блокують мутацію ферменту BRAF-кінази (інгібітори BRAF). Ці препарати стали золотим стандартом у пацієнтів з такою мутацією. Але, на жаль, через кілька місяців або років використання клітини пристосовуються до цього і стають стійкими до лікування.
“Клітини меланоми справді мають неймовірні адаптаційні можливості. Залежно від середовища та потреб пухлини, у разі стресу, гіпоксії або присутності цитотоксичного агента вони можуть коливатися між кількома формами - проліферативними чи інвазивними - пов’язаними з певним генним профілем. Це дозволяє їм уникнути стресу, адаптуючись до нового середовища. Це також дозволяє їм протистояти лікуванню. Ось чому нам абсолютно необхідно розуміти, як працюють ці переходи. Тоді ми могли б краще боротися проти внутрішньопухлинної неоднорідності та рецидивів ", пояснює Корін Бертолотто *, відповідальна за цю роботу.
Застосування інгібіторів BRAF індукує метаболічні та генетичні зміни
Мутація гена BRAF особливо пов'язана зі змінами в енергетичному метаболізмі ракових клітин. Клітини змінюються від режиму «окисного фосфорилювання» до режиму «гліколізу». Але у присутності інгібіторів BRAF, які уповільнюють гліколіз, ці клітини можуть повернутися до окисного фосфорилювання або інших систем синтезу енергії, зменшуючи ефект лікування.
Для кращого розуміння цих явищ дослідники вивчали набір метаболічних змін, спричинених введенням інгібітора BRAF, вемурафенібу, що застосовується клінічно при лікуванні метастатичної меланоми. Вони спостерігали за всіма метаболітами, модифікованими в контрольних клітинах меланоми або за тими, що зазнали дії вемурафенібу, а потім аналізували змінені сигнальні шляхи в присутності лікування. Таким чином вони виявили участь BRAF-залежного сигнального шляху, в центрі якого знаходиться фермент NAMPT (нікотинамід фосфорибозилтрансфераза).
Щоб оцінити вплив цього шляху на функціонування клітин меланоми, дослідники інгібували та надмірно експресували NAMPT. Форсування його експресії знижує ефективність інгібіторів BRAF та індукує транскрипційні та епігенетичні зміни, що дозволяють клітині придбати інвазивний фенотип, стійкий до інгібіторів BRAF. Клітини стають рухливими і віддаляються від вихідного положення, що може сприяти утворенню нових метастазів і рецидиву. Інгібування NAMPT призводить до зменшення цих явищ. Ресенсибілізація до дії інгібітора BRAF спостерігається навіть у клітинах, стійких до останнього.
“NAMPT, здається, є ключовим фактором у пластичності ракових клітин та стійкості до лікування. Крім того, можливо, ця молекула також дерегульована у пацієнтів з меланомою, але не несе мутації BRAF, за допомогою інших механізмів. Якщо це підтвердиться, ми взяли б терапевтичну мішень для всіх пацієнтів, як для тих, хто має резистентність до інгібіторів BRAF, так і для тих, хто має дику форму BRAF і не реагує на імунотерапію ». Зараз дослідники подають патент на розробку речовин, що інгібують NAMPT.
* Внутрішнє відділення 1065/Університет Ніцца-Софія-Антиполіс, Біологія та патології меланоцитів, C3M, Ніцца