Метастази пухлини з невизначеною точкою відліку пропозиції щодо діагностичного підходу - Огляд

резюме

Виявлення одного або декількох метастазів без виділення первинної пухлини під час первинної обробки ставить діагноз пухлини з невизначеною початковою точкою (невідома первинна пухлина, УПТ) і становить близько 5% діагнозів, поставлених в онкології. Більшість з цих пухлин епітеліального походження, і коли ідентифікують первинну ділянку, найчастіше демонструють бронхіальне або травне походження. Біологія цих пухлин досі недостатньо вивчена і, схоже, відрізняється від метастатичних новоутворень, первинна локалізація яких відома. Ми пропонуємо діагностичну стратегію, що сприяє ідентифікації пухлин, які можуть отримати користь від конкретного лікування, підкреслюючи важливість гістопатологічних даних та обмеження клінічних досліджень.

пропозиції

Вступ

Зіткнувшись з цією дилемою, багато досліджень намагалися визначити мінімальну оцінку, необхідну для виявлення пухлин, які можуть отримати користь від конкретного лікування або пов'язані з тривалим виживанням. Тому ця стаття пропонує підвести підсумки діагностичного управління УПТ. Терапевтичні питання будуть розглянуті лише в цій статті, щоб підкреслити зацікавленість у пошуку певних типів УПТ.

Слід зазначити, що всі серії, що обговорюють діагностичне управління УПТ, а також кілька досліджень, що оцінюють співвідношення економічної ефективності, базуються на ретроспективних даних. 3.4

Визначення примітивного сайту не повинно бути головним пріоритетом; діагностичний підхід повинен скоріше зосереджуватися на розпізнаванні певних типів пухлин, для яких може бути запропоноване специфічне лікування. Серед них карциноми молочної залози, яєчників, передміхурової залози та щитовидної залози, певні нейроендокринні пухлини, ЛОР та генітальні плоскоклітинні карциноми, рідше лімфоми та зародкові пухлини. Діагностичний прогрес, досягнутий у імунофенотиповій характеристиці пухлинних тканин, означає, що співпраця між патологоанатомом і клініцистом повинна бути тісною з самого початку оцінки, щоб співвіднести клінічні дослідження з результатами гістологічної оцінки.

Епідеміологічні дані

УПТ становлять від 0,5 до 10% діагнозів в онкології залежно від серії. Захворюваність на УПТ зменшується протягом останніх двадцяти років і, безсумнівно, є відображенням вдосконалення діагностичних методів, зокрема гістологічних та рентгенологічних. Середній вік постраждалих пацієнтів - 60 років із стриманою перевагою чоловіків; менше 5% пацієнтів віком до 35 років. Історично склалося, що медіана виживання УПТ становить менше шести місяців. Однорічна виживаність коливається від 15 до 25%, тоді як менше 10% переживає п’ять років. 5.6.7

Лімфаденопатія є найбільш частим початковим способом представлення (40%), за яким слідують метастази в печінку (20-30%), потім легеневі, кісткові, церебральні та шкірні метастази. 4,8 Первинна локалізація, якщо вона виявлена, у більшості випадків - бронхіальна (20%) або підшлункова (25%). Далі йдуть нирки (4%), колоректальна (3%), потім пухлини надниркових залоз, щитовидної залози та передміхурової залози (по 3%). Слід зазначити частоту розвитку аденокарциноми підшлункової залози як джерела УПТ,
тоді як ця пухлина становить лише 4% новоутворень серед населення. 8

Менш ніж у 20% випадків первинна неоплазія буде виявлена ​​пізніше перед смертю. Серія розтинів показує, що первинне ураження можна виявити посмертно лише у 30-40% випадків.

Біологічна та клінічна специфічність УПТ

Lбіологія цих пухлин залишається мало вивченою і тому відносно недостатньо вивченою. Здається, його відрізняють від метастатичних новоутворень, первинна локалізація яких ідентифікована. Насправді UPT представляє профіль молекулярних змін, відмінних від метастазів, для яких відома первинна пухлина: ген p53 виявляється рідше мутованим, тоді як c-myc, C-erbB2, ras та Her-2/neu частіше надмірно експресуються. 9.10.11

З іншого боку, розподіл метастатичних ділянок не є ідентичним залежно від того, чи це УПТ, чи метастатична новоутворення з відомою точкою відліку: наприклад, у випадку метастатичної бронхіальної карциноми ураження Кістки відбувається у 40% випадків, на відміну від УПТ, зрештою діагностовано як бронхіальне походження, де ураження кісток відбувається менш ніж у 5% випадків. Частка печінкових або легеневих метастазів також вища у випадку УПТ, яке було виявлено передміхурової залози, ніж у випадку метастатичної неоплазії простати. 8,12 Ці спостереження дозволяють припустити, що УПТ є особливими варіантами новоутворень як у своєму клінічному, так і в патологічному прояві.

Патологія УПТ

LДіагноз новоутворення ґрунтується на гістологічному дослідженні, яке дає змогу визначити диференціацію тканин і, таким чином, надає цінну інформацію щодо потенційного походження пухлини. Кількість зразка повинна бути достатньою для проведення імуногістохімічних досліджень, і, якщо можливо, фрагмент зразка слід кріоконсервувати для можливих подальших аналізів. Тому біопсію слід віддавати перевагу цитологічному аналізу тонкою голкою. 13

Хоча світлова мікроскопія часто може розрізнити епітеліальні пухлини від неепітеліальних, для підтвердження та уточнення діагнозу слід проводити імунофенотипову характеристику. Чотири основні гістологічні типи зустрічаються в УПТ: 14,15,16

1. Добре або помірно диференційовані аденокарциноми (60% випадків).

2. Недиференційовані карциноми (30% випадків).

3. Плоскоклітинний рак (5% випадків).

4. Карциноми з нейроендокринною диференціацією (5% випадків).

Аналіз невеликої кількості маркерів диференціації дозволяє у більшості випадків відрізнити епітеліальні пухлини від пухлин іншого гістогенезу та дати підказки щодо органу, з якого можуть походити тканини пухлини. 7,17,18 У таблиці 1 наведено кілька прикладів загальновживаних фенотипових або генотипових маркерів. Детальний огляд різних маркерів, що доступні в даний час, виходить за межі цієї статті. 19

По-друге, можливе використання електронної мікроскопії (ЕМ) або генетичного аналізу. ЕМ залишається дорогим, недоступним і вимагає спеціальної підготовки тканин. Однак це може бути корисним для діагностики деяких нейроендокринних пухлин, лімфом або сарком, імунофенотипізація яких іноді не є остаточною. У серії із 108 УПТ МЕ виявився корисним у 15% випадків для остаточного діагнозу, а в 12% випадків він надав додаткову інформацію. Хоча все ще обмежена у сучасній практиці, тестування на конкретні генетичні зміни може мати діагностичні наслідки. Наприклад, наявність ізохромосоми 12 характерна для пухлин статевих залоз та позагонадних зародків. 21,22 Крім того, типізації сарком сприяє їх молекулярна характеристика.

Клініко-патологічні кореляції УПТ

Пізніші дослідження, проведені на більших групах, підтвердили загалом несприятливий загальний розвиток UPT, однак присвоюючи кращим прогнозам деякі клінічні прояви меншин. Наприклад, оцінка 365 випадків з метастазами в печінку від аденокарциноми або недиференційованої карциноми показала, що середня тривалість виживання цих пацієнтів становила сім місяців. Для порівняння, у 744 пацієнтів з однаковими гістологічними ознаками, але без метастазів у печінку, медіана виживання становила майже дванадцять місяців. У цьому дослідженні у 33 пацієнтів (9% групи), які страждали на метастази в печінку, але з гістологією, що демонструє нейроендокринну диференціацію, медіана виживання становила 24 місяці. 25.26

Які пухлини викликати та які обстеження проводити перед УПТ ?

Для УПТ запропоновано кілька схем діагностичної стратегії. 4.13 Однак слід зазначити, що жодна з цих пропозицій не підлягала перспективній валідації. Деякі пропонують «керівні принципи» щодо десятків графіків 27, які важко інтегрувати у загальну медичну практику, інші цікавляться певним видом обстеження перед конкретними клінічними презентаціями. 28-30 Ще інші оцінюють діагностичний потенціал нових технологій (МРТ, ПЕТ-сканування). 31,32 Ми пропонуємо зробити практичний синтез, який можна легко використовувати в клініці.

У цьому журналі опубліковано огляд онкомаркерів у сироватці крові. 33 Тому ми не будемо повертатися до цієї теми, за винятком того, що не будемо нагадувати, що їх дозування не є корисним для діагностики ОПТ, за винятком b-HCG та AFP, високі рівні яких повинні наводити на думку про діагностику екстрагонадної зародкової клітини. Визначення сироватки CA 125 або CA 15-3 за наявності пахвової лімфаденопатії або карциноматозного асциту у жінки може, однак, допомогти підтвердити діагноз раку молочної залози або яєчників.

Яка ефективність методів візуалізації ?

Ми також підкреслимо деякі конкретні клінічні ситуації, які можуть виправдати спрямовані дослідження. У жінок бажане тестування на біопсію на стероїдні рецептори, особливо якщо діагноз аденокарцинома ставиться в пахвових лімфатичних вузлах. 35 Необхідно провести мамографію, пов’язану з УЗД молочної залози, пам’ятаючи про обмеження чутливості цих обстежень. 36 Роль МРТ молочної залози залишається визначеною, але видається перспективною. 31 Ендовагінальне ультразвукове дослідження також може бути корисним при спробі виявити рак яєчників у випадках карциноматозного асциту.

У чоловіка при наявності метастазів аденокарциноми або недиференційованої карциноми бажано виявлення новоутворення передміхурової залози з аналізом сироваткового та тканинного ПСА. Цю оцінку можна провести біопсією на ендоректальному УЗД.

Гістологія плоскоклітинного раку пахової лімфаденопатії повинна вимагати гінекологічних та проктологічних обстежень щодо раку анального краю або зовнішніх статевих органів. Гістологія плоскоклітинного раку при шийній лімфаденопатії повинна викликати ЛОР-обстеження та пандендоскопію, якщо рентгенологічна обробка грудної клітини є нормальною, щоб виключити рак ЛОР-сфери. Застосування позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) за наявності цервікальної лімфаденопатії було предметом кількох суперечливих статей щодо здатності цієї методики ідентифікувати первинну пухлину: діагностичний результат такого обстеження коливався від 7 до 24%. 32,37

Пропозиції щодо діагностичного підходу

На закінчення рекомендується будь-якому пацієнтові, який страждає від підозри на УПТ, взяти особистий та сімейний анамнез та провести детальний клінічний огляд, а потім провести обробку, що включає такі елементи:

1. Повний аналіз крові, аналіз печінки та нирок, перевірка електролітів;

2. Аналіз крові на b-HCG та AFP;

3. Торако-черевно-тазовий скан;

4. У людей аналіз сироваткового ПСА;

5. У жінок мамографія на аденокарциному.

Тільки клінічні ознаки та симптоми та результати, отримані під час базової оцінки, повинні керувати практикуючим лікарем у проведенні додаткових досліджень. Після отримання цієї інформації клініцист повідомляє її патологоанатому, який інтегрує її для оптимізації фенотипової характеристики зразка пухлини.

Висновки

УПТ становлять діагностичну та терапевтичну проблему. На жаль, на сьогоднішній день серед цих пухлин можна розпізнати лише таку кількість випадків, які можуть отримати користь від певного лікування.

Однак ця обмежувальна ситуація має змінитися в найближчі роки. З одного боку, у молекулярній характеристиці зразків пухлини відбуваються чудові зрушення: насправді аналіз профілю експресії тисяч генів тепер можливий на простому зразку біопсії. Безсумнівно, такі аналізи покращать наше розуміння гістогенезу новоутворень і, отже, повинні пояснити діагностичний підхід УПТ. З іншого боку, ми спостерігаємо розширення нашого терапевтичного арсеналу, з появою нових засобів, що демонструють селективну активність щодо пухлин, які вважаються відносно стійкими до хіміотерапії. Наприклад, доступність таких молекул, як іринотекан та оксаліплатин, змінює терапевтичні перспективи метастатичних травних пухлин і ставить під сумнів оцінку, що виключає систематичний пошук цього типу пухлини. Надалі необхідно буде переоцінити адекватність діагностичних підходів, запропонованих в даний час у світлі цих нових методів лікування. Нарешті, перспективні дослідження також будуть важливими для перевірки цих діагностичних стратегій та оцінки їх економічної ефективності.