Метформін Від Мафусаїлу серед фармацевтичних препаратів до нового чудодійного препарату ScienceBlog
Метформін, невелика синтетична молекула, займає перше місце у лікуванні діабету II типу вже більше 50 років. Маючи дуже високий рівень ефективності, метформін виявляє приємно мало небажаних побічних ефектів і використовується щорічно понад 100 мільйонами пацієнтів. На сьогодні проведено майже незліченну кількість клінічних досліджень препарату. Фармаколог Хартмут Глоссманн - піонер біохімічної фармакології - розповідає, як ретроспективні аналізи цих досліджень тепер виявляють надзвичайно широкий потенціал для нових ефектів - у тому числі проти раку, запалення та затримки процесу старіння.
За даними ВООЗ, 347 мільйонів людей у всьому світі страждають на цукровий діабет, 90% з них - на діабет ІІ типу, інсулінонезалежну форму діабету (раніше відому як "старший діабет") - і ця тенденція зростає. Підвищений рівень цукру в крові (гіперглікемія) в довгостроковій перспективі призводить до серйозних пошкоджень, особливо серцево-судинної та нервової систем. Номер 1 у лікуванні цього хронічного стану - метформін. Препарат успішно застосовується понад 50 років (в Австрії під торговими назвами Глюкофаж, Діабетекс та ін.) І щороку його призначають понад 100 мільйонам пацієнтів.
Від лікарських рослин до лікарських засобів
Метформін - це невелика, багата азотом, сильно основна молекула, яка належить до групи так званих бігуанідинів (це сполуки з 2 конденсованими гуанідинами; Рисунок 1).
Малюнок 1. Козячий алмаз (ліворуч) застосовувався проти багатьох захворювань, включаючи діабет, ще з часів Середньовіччя. Галегін та гуанідин були визначені як активні інгредієнти у 1920-х роках. Метформін отримують із цих сполук.
Як і більшість інших лікарських засобів, метформін отримують із природних речовин: у конкретному випадку інгредієнти козячої рути (Galega officinalis), яка сама по собі отруйна для людини. Ця “трава” використовувалася як лікарська рослина від різних хвороб ще з часів Середньовіччя, починаючи від діабету та закінчуючи інфекціями (включаючи чуму, тиф та віспу). Метформін навіть застосовували для поліпшення надоїв сільськогосподарських тварин. Хімічний аналіз, що з’явився на початку 20 століття, дозволив визначити протидіабетичні принципи в рослинних екстрактах: гуанідин та його метаболіт «галегін», названий на честь рослини.
Сам гуанідин виявився занадто токсичним для клінічного застосування, і галегін застосовувався - мабуть, успішно - у ряді хворих на цукровий діабет. Однак загалом пошук сполук на основі гуанідину з більш високою ефективністю та покращеним профілем безпеки. Серед цих сполук був метформін. Він вже був синтезований у Німеччині в 1923 році, показав ефекти зниження рівня цукру в крові в експериментах на тваринах і, крім того, мабуть, мав протизапальний (протизапальний) потенціал. Очевидно, час його розробки ще не настав, і це було до 1957 року, поки французький дослідник не продемонстрував протидіабетичну дію метформіну на людину. Це поклало початок тріумфальному просуванню протидіабетичного препарату: він виявився не лише ефективним, в основному безпечним лікарським засобом із лише невеликою кількістю побічних ефектів, але - завдяки своїй простій хімічній структурі - також досить недорогим у виробництві. Ефект у двох словах: Метформін зменшує утворення нової глюкози (особливо) в печінці без збільшення секреції інсуліну та без збільшення маси тіла.
Від старої протидіабетичної до нової Панакеї
За останні 50 років було проведено незліченні дослідження на мільйонах діабетиків 2 типу, які отримували метформін як монотерапію або як частину комбінованої терапії. Завдяки ретроспективному аналізу цих досліджень, приблизно з 2005 року були виявлені нові ефекти, включаючи один:
- Протираковий ефект: Недавній мета-аналіз майже 1,5 мільйонів даних про пацієнтів призводить до дивовижного висновку, що метформін значно зменшує частоту раку у діабетиків. Слід заздалегідь сказати, що у діабетиків, як правило, підвищений ризик розвитку раку в різних органах - наприклад, на рак молочної залози, підшлункової залози Са або товстої кишки.
- Антипсоріазний ефект: Інші аналізи показують, що метформін знижує ризик псоріазу - але лише у чоловіків.
- Затримка прогресування від метаболічного синдрому до діабету: Гіпотези щодо ефективності метформіну порівняно з плацебо та втручанням «за способом життя» були перевірені в (проспективних) дослідженнях; Вони доводять: Метформін може затримати перехід від метаболічного синдрому до діабету.
- Зниження серцево-судинних подій: Метформін зменшує серцево-судинні події у діабетиків із надмірною вагою порівняно з іншими протидіабетичними препаратами, включаючи інсулін. За допомогою специфічних біомаркерів для запальних процесів можна продемонструвати протизапальну дію у діабетиків 2 типу, які отримують метформін.
Таким чином, метформін має перспективний потенціал діяти профілактично та терапевтично при найрізноманітніших захворюваннях. В даний час у всьому світі триває понад 370 клінічних досліджень з метформіном, з яких понад 100 контрольованих досліджень займаються протираковим ефектом проти широкого кола пухлин (https://www.clinicaltrials.gov/). Два нещодавно опубліковані дослідження з не діабетиками показують, що метформін у дуже малих, майже гомеопатичних дозах (250 або 500 мг/добу) запобігає розвитку вогнищ товстої кишки (абрерантні колоректальні криптичні вогнища), які класифікуються як попередники карциноми. Цей орган-селективний ефект дуже ймовірний через накопичення метформіну в кишковому тракті.
На чому базуються різні ефекти метформіну?
Навіть після десятиліть використання метформіну все ще не зовсім зрозуміло, як і де ця речовина втручається в метаболічні шляхи.
Доведено, що при пероральному (але також внутрішньовенному!) Введенні надзвичайне накопичення метформіну відбувається в клітинах, що вистилають тонку кишку, але особливо в клітинах віддалених відділів кишечника, в товстій кишці. Транспортні білки в плазматичній мембрані (транспортер моноаміну (серотоніну)) відіграють вирішальну роль у цьому збагаченні.
У нижній частині тонкої кишки (клубова кишка) метформін пригнічує зворотне захоплення жовчних кислот з подальшою стимуляцією пептидного гормону (глюкагоноподібний пептид 1) в товстій кишці. Це призводить до серйозних метаболічних змін у клітинах товстої кишки, із збільшенням поглинання глюкози з кровообігу (впізнаваного у фтору). Дезоксиглюкоза PET) та активація AMPK (див. Нижче).
Пізніше, потрапляючи в клітину (печінки) - наприклад, через транспортний білок OCT-1 ("Транспортер органічного катіону"), виникає конкуренція з речовинами, які використовують той самий транспортний шлях. Крім усього іншого, всмоктування вітаміну В1 (тіаміну), який відіграє важливу роль у синтезі ліпідів, сильно блокується.
Метформін накопичується в клітинах мітохондрій і спеціально включається в компонент (комплекс I) дихального ланцюга. Цей центральний процес вироблення клітинної енергії локалізується на внутрішній мітохондріальній мембрані і утворює універсальну енергетичну валюту клітини, АТФ (аденозинтрифосфат). Включення метформіну спричиняє незначне гальмування цього процесу і, отже, зменшення продукції АТФ. Як результат, клітинний рівень попередника АТФ, аденозину монофосфату (АМФ), зростає.
Підвищений АМФ реєструється як сигнал ферментами, які, серед іншого, контролюють розпад глюкози (гліколіз) та утворення нової глюкози (глюконеогенез) (наприклад, регульована АМФ фосфофруктокіназа). Перш за все, АМФ активує фермент - АМФ-активовану протеїнкіназу (АМФ-кіназу) - який, як головний регулятор, контролює енергетичний статус клітини і переходить від енергоємних процесів синтезу до енергозабезпечуючих процесів деградації, коли наявна енергія зменшується. У довгостроковій перспективі це призводить до адаптивних змін ліпідного обміну, метаболізму глюкози та синтезу білка - впливає велика кількість метаболічних процесів: наприклад, впливає на процес запалення, активується запрограмована загибель клітин (апоптоз) та активізуються важливі білки захисту пухлини (рис.2).
Переходячи до енергозабезпечувальних процесів деградації, метформін практично імітує «голодування» або обмеження калорій (тому його також називають «міметичним обмеженням калорій»). В експериментах на тваринах метформін, як і обмеження споживання їжі, може продовжити «життя» мишей і призвести до змін, які менш пов’язані зі «старінням», таких як катаракта або пухлини. Метформін також виявляє видатні протизапальні (протизапальні) властивості. Це особливо важливо: запальний процес в даний час є центром досліджень причинних тригерів/інтенсифікаторів атеросклерозу, патогенезу діабету 2 типу та агресивного розвитку пухлини. Існує безліч прямих експериментальних доказів протипухлинних ефектів метформіну, починаючи від профілактики індукованих ультрафіолетовим випромінюванням пухлин шкіри до селективного знищення швидко зростаючих метастатичних стовбурових клітин раку.
Наскільки небезпечно оцінювати метформін?
Вислів Парацельса “Все є отрутою, і ніщо не є без отрути; одна доза означає, що річ не є отрутою »стосується всього, що ми поглинаємо. Звичайно ж і для ліків - немає активних інгредієнтів, які б також не мали небажаних побічних ефектів. У випадку з метформіном небезпека, безсумнівно, завищена, а його користь занижена. Жоден із антидіабетичних препаратів, що нещодавно були введені за останні роки, до цих пір не мав змоги продемонструвати таких самих сприятливих ефектів, як метформін, і жоден не продемонстрував так мало і ретельно контрольованих побічних ефектів, як метформін, який був перевірений на мільйонах і мільйонах пацієнтів.
Недоліки метформіну:
світогляд
Порівняно помірні побічні ефекти метформіну роблять його використання "поза маркою", тобто для показань, які виходять за рамки офіційно затверджених показань діабету II типу, виглядають виправданими. Відповідно, цей препарат вже успішно застосовується при синдромі полікістозу яєчників, метаболічному синдромі та переддіабеті. Цілком імовірно, що наступні вказівки будуть слідувати (Рисунок 3).
Малюнок 3. На додаток до встановленої терапії діабету ІІ, метформін демонструє перспективний потенціал за багатьох інших показань.
Клінічні дослідження, згадані на початку, перевіряють ефективність метформіну проти широкого кола захворювань, які, крім діабету, варіюються від різних видів раку до атеросклерозу та ожиріння. Якщо так, можна шукати нові дозволи на метформін. Сьогодні до такого "репозиціонування наркотиків" також звертаються з рядом інших усталених препаратів.
Крім того, особливе значення може мати профілактичний ефект метформіну проти деяких наших цивілізаційних захворювань, включаючи уповільнення "ознак старіння" (рис. 4).
Література з окремих пунктів цієї статті буде надіслана за запитом.