Мікробіота та ВЗК; FMC-HGE

виховні цілі

  • Знання компонентів мікробіоти
  • Знати поняття еубіозу та дисбіозу
  • Знати про участь мікробіоти в генезі ВЗК
  • Знати способи модифікації мікробіоти для терапевтичних цілей

Перевірте себе

Ключові слова: кишкова мікробіота, хронічне запальне захворювання кишечника

Clostridium difficile

Посилання, що цікавлять
Запрошення доктора філософії/доповідач:
Abbvie, Astellas, Biocodex, Danone, Hospira-Pfizer, Janssen, MSD, Ferring Pharmaceuticals, Takeda. JD Запрошення/спікер: Biocodex, Danone, PiLeJe, Janssen, Enterome, MaaT Pharma, Indigo Therapeutics
Запрошення доктора філософії/доповідач:
збори від Takeda, Merck MSD, Biocodex, Ferring, Takeda та Abbvie

Знання компонентів мікробіоти

Термін мікробіота використовується для позначення всіх мікроорганізмів, присутніх в екосистемі (бактерії, архе, дріжджі, гриби, віруси, бактеріофаги). Він відрізняється між нішами травного тракту внаслідок екологічних умов (тиску відбору), що накладаються на нього (рН, концентрація кисню, жовчні кислоти, поживні речовини тощо) [1]. Існують також відмінності на тому ж рівні травного тракту між просвітом кишечника, поверхневою слизом і глибокою слизом, яка концентрує антибактеріальні виділення з кишечника, такі як IgA або дефензини [1]. Тут ми в основному описуємо калові мікробіоти, найвідоміші, які хоч і віддаленіші від клітин людини, ніж слизові, проте довели зв’язок із фізіологією, здоров’ям та хворобами.

Таблиця I. Важливі мікроорганізми в мікробіоти кишечника та їх місце у філогенезі *
(існують молекулярні маркери, які розпізнають у зразку стільця або слизової оболонки види бактерій, але також родів або філ)

Мікробні асоціації бактерій, арх, грибів (мікобіом) ... не є наслідком випадковості, а навпаки, спільне виникнення та конкуренція регулюються екологічними законами (конкуренція, симбіози, трофічні ланцюги ...). Як і багато інших рис, люди дуже схожі, але унікальні, коли справа стосується їх мікробіоти. Якщо ми виберемо правильні засоби, кожна людина може бути впізнана за своєю мікробіотою. Однак ми визнаємо невелику кількість мікроорганізмів, спільних для більшості здорових людей, які складають мікробне "ядро" та мікробіоти, що нагадують один одного, що називаються "ентеротипами" і досі обговорюються [1, 2]. Молекулярні інструменти для вивчення мікробіоти (багато молекулярних зондів) ідентифікують деякі типи, інші мікробні роди, інші види, і існують навіть специфічні для штаму зонди. Підходи до масової послідовності надають профілі на цих різних рівнях таксономії. Вони пропонують багато можливостей дослідникам дослідити екосистему, але, правда, трохи ускладнюють розуміння роботи клініцистами (див. Таблицю I).

На сьогодні ці знання не використовуються у повсякденній клінічній практиці, а перевірені засоби екологічного опису доступні лише для дослідників. На даний момент пропозиції якісних або кількісних вимірювань мікробіоти ("профілі мікробів") не можна інтерпретувати досить надійно і не ґрунтуються на затверджених стандартах та посиланнях, що гарантують їх відтворюваність та порівнянність.

Подібним чином, результати вимірювань калових метаболітів мікробіоти (наприклад, коротколанцюгових жирних кислот) (серед інших) настільки впливають умови відбору та екстракції, що інтерпретації комерційних наборів найчастіше є дуже артефактами (ми не використовувати будь-який із запропонованих наборів).

Знати поняття еубіозу та дисбіозу

Господар, як правило, живе в гарній гармонії зі своєю мікробіотою, функції якої (несучі композицією) сприятливі для нього (еубіоз). Під час хвороб можуть спостерігатись аномалії у складі мікробіоти (спочатку їм був присвячений термін дисбіоз), що виправдовує дослідження, щоб встановити, чи можуть вони мати діагностичну чи прогностичну корисність (біоіндикатори) чи навіть патогенне значення [1]. Існує три типи аномалій складу під час дисбіозу: надлишок патобіонтів (потенційно шкідливі мікроорганізми), відсутність корисних мікроорганізмів та втрата структури екосистеми (зокрема, обмеження біорізноманіття та/або багатства мікробів). Сама по собі наявність патогена недостатня для визначення дисбіозу, і є, наприклад, здорові носії токсиносекретуючої Clostridium difficile або Salmonella.

Біорізноманіття та багатство мікробів - це екологічні характеристики, які, як правило, сприятливі для підтримання стабільності екосистеми, оскільки допомагають її стійкості та стійкості (поверненню до попереднього стану) у разі порушення. Навпаки, під час дисбіозу зазвичай спостерігається нестабільність, низький рівень біорізноманіття та мікробна бідність. Після початкового визначення, що базується на складі та структурі, в даний час дисбіоз вважається розбиттям симбіозу мікробіота-господар [1, 3].

Певні відхилення у складі мікробіоти, пов'язані із захворюваннями або ситуаціями, настільки характерні, що ми можемо використовувати термін сигнатури. Ми близькі до розпізнавання таких підписів при ВЗК та первинному склерозуючому холангіті [4, 5]. Що стосується всіх кандидатів за біоіндикаторами, ці підписи повинні бути перевірені на незалежних популяціях хворих та здорових суб'єктів, а їх здатність розрізняти захворювання повинна бути перевірена на патологічні ситуації, які мають значення для клініциста. Наприклад, ми чекаємо, щоб побачити, чи підписи допоможуть диференціювати чисту хворобу Крона товстої кишки від UC, без ускладнення інтерпретації результатів дослідження наявністю у дослідженні суб’єктів з хворобою Крона тонкої кишки.

Еубіоз - це екологічна ситуація, коли співіснують сприятлива мікробіота та здоровий господар. Сприятлива мікробіота не є універсальною для всіх чоловіків, але цікаво зазначити, що певні домінантні мікроорганізми є загальними для більшості чоловіків (ми говоримо про ядро ​​або "ядро" англійською мовою) і що їх порушення дуже часто пов'язані з хворобою дисбіозу ситуації [1].

Знати наслідки мікробіоти у генезі ВЗК

Численні аргументи спостережень чи втручань на моделях тварин або у людей засвідчують роль мікробіоти у патогенезі ВЗК (табл. II). Дисбіотичні характеристики, що спостерігаються під час цих станів, наведені в таблиці III.

Таблиця II. Основні аргументи, що свідчать про роль мікробіоти у ВЗК

Таблиця III. Основні дисбіотичні характеристики, що неодноразово спостерігалися під час ВЗК

Деякі бактерії, за якими спостерігається зниження, зокрема Faecalibacterium prausnitzii, мають протизапальні властивості, і ми уявляємо, що їх відсутність має патогенну роль [6-9]. F. prausnitzii має протизапальну дію на клітинні моделі та експериментальний коліт [8]. Крім того, у суб’єктів із найнижчим показником ризик розвитку післяопераційного рецидиву КР та вищий ризик рецидиву після зупинки блокаторів ФНО [9, 10]. Білок МАМ (мікробна протизапальна молекула), що виділяється цією бактерією, несе частину цієї протизапальної активності [11]. Akkermansia muciniphila - це бактерія типу verucomicrobium [15]. Швидкість калу у нього низька під час ВЗК та метаболічного синдрому, він зміцнює епітеліальний бар’єр у місцях щільного з’єднання та має дуже слабку протизапальну силу на клітини епітелію.

Деякі патогени або прозапальні патобіоти, такі як прилипаюча та інвазивна кишкова паличка (AIEC), Mycobacterium avium paratuberculosis або сульфідпродукуючі бактерії, навпаки, спостерігаються у більшій кількості у певних випадках ВЗК [12-14]. Потім вони можуть виявляти прозапальний ефект. AIEC виявляються в слизовій оболонці клубової кишки у 36% пацієнтів з CD клубової кишки проти 6% здорових. Вони мають інвазійну здатність, здатні виживати і розмножуватися в макрофагах, не викликаючи їх загибелі, і призводять до секреції TNF-альфа.

Мікобіом, який визначає всі дріжджові грибки, присутні в кишковій екосистемі, також порушується під час ВЗК, і його порушення не випадковим чином пов’язані з бактеріальними [16].

Дослідження також зосереджені на ентерометрії людини, що складається з бактеріофагів та еукаріотичних вірусів [17]. Фаги - це віруси, які приховано інфікують певних бактеріальних господарів (лізогенез). Фактори навколишнього середовища (наприклад, лікування антибіотиками) індукують генерацію інфекційних бактеріофагів, які лізують свого бактеріального господаря та інфікують сусідні клітини. Їх можливий вплив на патогенез ВЗК невідомий, оскільки до цього часу вивчено дуже мало. Дослідження на калі у хворих на CD, UC та контрольних суб'єктів показало, що зменшення багатства та бактеріального різноманіття IBD супроводжувалося значним збільшенням багатства бактеріофагів.

Екологічні порушення, що спостерігаються під час ВЗК, не обмежуються дисбіозом. Крім того, часто існує один або кілька факторів, що сприяють перенесенню хазяїном, зокрема поліморфізм дефензинів, рецепторів мікробних сигналів NOD2, TLR або аутофагії [18, 19]. Ці поліморфізми іноді є факторами ризику дисбіозу на моделях тварин (вони сприяють вербуванню прозапальної мікробіоти) [19].

Дослідження зосереджені на розумінні зв'язку між дисбіозом та запаленням. Чи остання в основному залежить від прозапальної маси мікробного походження? (наприклад, ліпополісахаридне навантаження - ЛПС) та/або протизапальну? (наприклад, білок MAM) або метаболічний ефект, такий як модуляція внутрішньоколінного метаболізму коротколанцюгових жирних кислот, або жовчних кислот із зменшенням ізомеризованих АВ? Дійсно, під час ВЗК товстої кишки спостерігається відносна втрата функцій декон’югації, епімеризації та десульфатації жовчних кислот (дисметабольоз), що впливає на запалення кишечника [20].

Знати способи модифікації мікробіоти кишечника з терапевтичною метою

Існує 4 основних способи маніпулювання мікробіотою: антибіотики, пребіотики та клітковини, пробіотики та трансплантація мікробіоти фекалій (ТМФ) [1]. Сучасне місце цих підходів у рекомендаціях щодо лікування ВЗК дуже обмежене (таблиця IV), але рандомізовані контрольовані дослідження (РКИ) зростають, для деяких позитивних [21-23].

Таблиця IV. Показання до антибіотиків під час ВЗК (переклад формулювань європейських рекомендацій ECCO 21, 22)

Антибіотики

Багато антибіотиків впливають на мікробіоти кишечника з певною мірою стійкості останньої, але також часто тривають непередбачувані зміни у складі. Іншими аргументами, що підштовхують до обмеження антибіотикотерапії, є ризики виникнення специфічних побічних ефектів, таких як тендиніт з хінолонами, фотосенсибілізація, нейропатія з метронідазолом, що, іноді, сприяє інфекції, зокрема, але не виключно Clostridium difficile, та систематичній поширювати стійкість до антибіотиків. Показання до антибіотиків під час ВЗК визнані такими, що встановлені в європейських рекомендаціях ECCO, наведені в таблиці IV.

Пребіотики та клітковина

Пребіотик - це неперетравлений субстрат (як правило, цукор, але поліфеноли також представляють інтерес) у тонкому кишечнику, що збільшує популяції нібито корисних мікроорганізмів у товстій кишці хазяїна, який його ковтає [24]. Основними пребіотиками є фруктани (фруктоолігосахариди -FOS-, інулін), які є FODMAP. Нечисленні терапевтичні випробування, які випробовували їх при ВЗК, не показали ефективності, а навпаки (і, як можна боятися, оскільки вони є FODMAP), обмежена толерантність [23, 27]. Це не повинно перешкоджати дослідникам, і дослідження інших продуктів та доз продовжуються. Ми підозрюємо, що дієти без клітковини, які часто пропонують пацієнтам, хворим на ВЗК, беруть участь у дисбіозі, зокрема у зниженні F. prausnitzii та інших твердих речовин, що утворюють бутират.

Пробіотики та трансплантація мікробіоти калу

Використання терміну пробіотик у науковій літературі (в принципі та за визначенням) обмежується живими мікроорганізмами, які роблять сприятливий вплив на хазяїна, який їх ковтає [24]. Однак багато комерційно доступних продуктів використовують цей термін, навіть якщо вони не відповідають цьому суворому визначенню, деякі з яких навіть не вивчались у людей. Пацієнти із ВЗК часто використовують його, і їм слід керуватися ризиком вибору продуктів лише на власну інтуїцію. Рандомізовані контрольовані випробування (RCT) для тестування пробіотиків показали ефективність VSL # 3 для профілактики пухітів, UC та E. coli Nissle 1917 у профілактиці рецидивів виразкового коліту. До цих пір дослідження, що проводять тестування пробіотиків при хворобі Крона, були негативними (див. 24).