Мікробіота та запальний ревматизм - Swiss Medical Review
резюме
Вступ
Патогенез ревматоїдного артриту (РА) включає складну взаємодію між генами та середовищем 1, що призводить до втрати імунної толерантності. Це, наприклад, добре відомо зв'язком між загальним епітопом (конкретними послідовностями генів, що кодують область класу II основного комплексу гістосумісності, що бере участь у презентації антигену до клітин TCD4) та тютюном. 2 Поодинці, ці фактори дуже мало збільшують ризик розвитку РА, тоді як коли вони присутні разом, ризик значно зростає. Як і ця модель, зміна складу мікробіоти (або дисбіозу) у схильних осіб може активувати вроджений та адаптивний імунітет та спровокувати захворювання. Здається, на мікробіоти травлення можуть впливати дієти або зміни харчових звичок. Не виключено, що сприятливий ефект деяких дієт, про який часто повідомляють наші пацієнти, включає модифікацію травної мікробіоти. Згідно з недавнім дослідженням, проведеним на 217 суб'єктах з РА, більше чверті пацієнтів відзначають вплив дієти на активність захворювання. 3
Що таке мікробіота ?
Мікробіота складається з усіх мікроорганізмів, що колонізують людський організм. Найвідомішою та найбільш вивченою є флора кишечника, яка налічує 10 14 бактерій. Склад його варіюється залежно від особи (стать, генетика) і визначається в перші роки життя (спосіб виношування дитини, годування груддю, дієта). Потім він залишається відносно стабільним у тієї ж особини з часом, якщо фактори зовнішнього середовища постійні (дієта, лікування антибіотиками, захворювання). Травна мікробіота виконує основні функції, включаючи метаболічні функції, у травленні та всмоктуванні певних продуктів. Він також діє як фізичний та імунологічний бар'єр (таблиця 1).
Характеристика та функції мікробіоти кишечника
Мікробіота впливає на розвиток та дозрівання імунної системи новонародженого. Наприклад, миші, вирощені в стерильних середовищах, мають вторинну лімфоїдну тканину та недостатню відповідь TCD4. 4 Мікроорганізми травної флори також впливають на імунну відповідь протягом усього життя шляхом секреції імуномодулюючих молекул. Таким чином, вони відіграють роль у регуляції хелперних Т-лімфоцитів, зокрема балансу між лімфоцитами Th17 (захист від бактерій та грибків) та Treg (індукція толерантності до аутоантигенів). Наприклад, полісахарид A, продукований B. fragilis, сприяє реакції Treg (через сигнальний шлях TLR2-FoxP3). 5
Розвиток секвенування бактеріальної ДНК дозволив ідентифікувати та кількісно визначити мікроби, з яких складається мікробіота, що дозволило досягти значного прогресу в її розумінні, особливо у його впливі на певні захворювання.
Дисбіоз та хвороби: кілька прикладів
Дисбіоз, що відображає дисбаланс у звичному складі мікробіоти, пов'язаний з багатьма патологіями. Показовий приклад коліту Clostridium difficile, індукованого модифікацією травної флори антибіотикотерапією. Відновлення балансу мікробіоти за допомогою нових методів трансплантації фекалій виявилось ефективним завдяки значному зниженню ризику рецидиву порівняно із звичайними методами лікування. 6
Дослідження на мишах та людях показали, що дисбіоз безпосередньо впливає на баланс між реакцією Th17/Treg на користь лімфоцитів Th17. Насправді ці лімфоцити беруть участь у багатьох аутоімунних захворюваннях, де дисбіоз, здається, відіграє певну роль (Фігура 1).
Дисбіоз та аутоімунні захворювання
Нещодавно кілька «моделей» мікробіоти (що визначаються перевагою певних мікроорганізмів) продемонстрували важливу патогенну роль у розвитку та прогресуванні виразкового коліту (UCHR). 7 При запальних захворюваннях товстої кишки нормалізація травної флори шляхом трансплантації фекалій також продемонструвала перспективну терапевтичну ефективність. Мета-аналіз рандомізованих досліджень виявив 28% ремісій у пацієнтів із СНЕ після трансплантації мікробіоти проти 9% у групі плацебо, тобто коефіцієнт шансів 3,67 (95% ДІ: 1,82–7, 0). 8 Кишкова флора також бере участь у таких метаболічних патологіях, як діабет та ожиріння. Трансплантація травної мікробіоти хворим із ожирінням сприяє збільшенню маси тіла у мишей. Таким чином, численні дослідження показують, що мікробіота пацієнтів із ожирінням впливає на вилучення енергії з болюсу. Вісь мікробіом-мозок-кишечник також становить велике поле досліджень деяких нейродегенеративних (хвороба Альцгеймера та Паркінсона), 10 та психічних (шизофренія та велика депресія) захворювань. 11
Дисбіоз при запальному ревматизмі
Спондилартрит
Цікаво, що вважається, що до двох третин пацієнтів із хворобою Бехтерева мають субклінічне запалення кишечника. 12 Подібним чином, показовий приклад реактивного артриту, який виникає, зокрема, після кишкової інфекції (Salmonella spp, Shigella spp, Yersinia spp, Campylobacter spp та ін.) У схильних осіб. Експерименти на мишах з надмірною експресією HLA-B27 показали, що у них розвивається артрит лише після впливу Enterobacteriaceae. 13 І навпаки, експресія HLA-B27 обумовлює склад мікробіоти у мишей, зокрема деяких медіаторів запалення. 14 Однією із запропонованих патогенних гіпотез є подання артритогенного пептиду, якому сприяє наявність HLA-B27. 15 Однак поки що не було продемонстровано жодного конкретного пептиду.
Старий приклад: синдром сліпої петлі
Синдром дерматозу-артриту, пов’язаний з кишечником, був описаний ще у 1980-х роках, після першого шлункового шунтування. Характеризується картиною поліартралгії/мігруючого артриту, пов’язаної з нейтрофільним дерматозом, синдромом грипу та метаболічними ускладненнями (множинна нестача вітамінів). Це стосувалось майже 20% операцій шунтування ілео-тонкої кишки (які в даний час більше не виконуються через часті ускладнення). Прийнятою гіпотезою є синдром переростання бактерій або синдром сліпої петлі 16, вторинний після хірургічного втручання. Однак патофізіологічний механізм асоційованого артриту недостатньо вивчений.
Мікробіота та ревматоїдний артрит
Вже в 1993 р. Шведська команда продемонструвала високу частоту спалахів та зміни бактеріальної флори тонкої кишки у пацієнтів з РА. 17 Хворі на цей дисбіоз також мали більшу активність захворювання. Зовсім недавно, завдяки сучасним методикам, Scher et al. секвенувала фекальну ДНК від 44 пацієнтів з початковою, нелікованою РА. У порівнянні зі здоровими суб'єктами, у пацієнтів із раннім РА переважання Prevotella copri у травній мікробіоти на шкоду видів Bacteroides. 18 Також у тварин (модель миші SKG з артритом) трансплантація PR-мікробіоти, багатої на P. copri, індукує поліартрит із більшою реакцією Th17, ніж у мишей, на яких прищеплювали мікробіоти здорових суб’єктів без P. copri. 19
Ротова мікробіота також бере участь у РА. В даний час зв'язок між РА та пародонтозом добре відомий і включає загальні патофізіологічні механізми. 22 Один з мікробів, що сприяє запаленню ясен, Porphyromonas gingivalis, містить фермент пептидиларгініндеіміназу (PAD), що забезпечує цитрулінізацію білків. Також було показано, що наявність пародонтозу з P. gingivalis корелює з наявністю ACPA 23 у пацієнтів з РА. Зовсім недавно дослідження, проведене на мишах, показало, що P. gingivalis модифікує травну флору та сприяє посиленню запалення суглобів на тваринній моделі. 24 Крім того, визнано, що тютюн модифікує флору порожнини рота і зменшує її різноманітність. 25 Його вдихання також було б причиною транслокації флори в легенях. Ці нещодавні висновки пропонують додаткові механізми до відомої асоціації тютюн-РА. малюнок 2 узагальнює зв’язок між різними мікробіоти та їх наслідками для патофізіології РА.
Короткий зміст патогенетичних гіпотез, що свідчать про дисбіоз при РА